肉腫試験における生存エンドポイントの定義と OS の代理特性の変動性：メタ分析 (DATECAN-2)

背景: 無作為化第 III 相がん臨床試験では、検証済みで最も客観的に定義された評価基準は全生存期間 (OS) です。 特定の状況では全体的な死亡率を大幅に低下させた治療の進歩、新しいタイプの細胞増殖抑制治療の開発（細胞毒性治療とは対照的に）、戦略的試験の現在の状況、および治療ラインの増加により、新しい治療法を作成する必要性が生じています。治療効果をより早く、より正確に測定する評価基準：例えば、二次治療における無増悪生存期間、局所制御期間、治療失敗までの時間。 これらのタイプの代替エンドポイントは、第 II 相試験で一般的に使用されていますが、第 III 相試験で全生存期間を置き換えるためにますます使用されています。 それらの開発は、臨床試験の期間、コスト、および患者数を削減する必要性に強く影響されています。

ただし、これらの生存エンドポイントは頻繁に使用されますが、定義が不十分であることが多く、定義が試験によって異なる場合があります。 標準化された定義の欠如は、主要エンドポイントとしての使用に対する明確な制限を構成します。 さらに、この定義の変動性は、検出力と推定に影響を与えることにより、試験の結果に重要な影響を与える可能性があります。

進行中の DATECAN-1 プロジェクトは、がん治験における生存エンドポイントの定義に関するガイドラインを提供することを目的としています (2009 年から 2011 年にかけて、フランスの対がん連盟からの助成金)。 膵臓、肉腫、GIST（胃腸間質腫瘍）、乳房、胃など、さまざまながん部位で一般的に使用される生存エンドポイントについて、標準化された推奨事項が利用可能になります。

目的: これらのガイドラインに従うと、これらの定義がどれほど機密性が高いか疑問に思うかもしれません。 または同様に、生存エンドポイントの定義は臨床試験の結論にどのように影響しますか? DATECAN-2 研究の目的は、コンセンサス ガイドラインで定義されている生存エンドポイントの定義が、試験の結果と結論に与える影響を評価することです。 2 番目の目的は、これらの生存エンドポイントの OS の代理特性を調べることです。

方法: 臨床試験の結果に対する生存エンドポイントの定義の変動性の影響の評価は、公開された (学術) 臨床試験のコンテキストで収集されたデータセットからの個々のデータ、およびシミュレートされたデータセットを使用して評価されます。

スポンサーによる承認後、(i) 出版物で提供される定義および (ii) ガイドラインで提供される定義を含む、さまざまなエンドポイントの定義を使用してデータが分析されます。 ガイドラインで定義されているように、出版物で報告された生​​存エンドポイントを特定します。 次に、がんのランダム化試験で観察される可能性のあるデータを模倣する現実的なデータセットがシミュレートされます。 関心のある生存エンドポイントに応じて、さまざまな割合のイベント (死亡数、進行など) を含むデータ セットを生成します。 生存エンドポイントは、ガイドラインで提供された定義を使用して、さまざまなシナリオ（イベントのさまざまな割合、追跡期間など）に基づいて、治療群全体で比較されます。

公開されたデータセットのデータを使用して、OS の代理候補に関して生存エンドポイントを評価します。 生存エンドポイントの階層は、フレミング分類と検証済みサロゲートの R2 値の 2 つの基準に基づくサロゲート プロパティに従って提案されます。 臨床試験の数に応じて、単一試験または複数試験法が採用されます。 単一試験の方法論は、プレンティスの基準と、サロゲートによって説明されるフリードマンの治療効果 (PTE) の割合に依存しています。 複数の試験の場合、および臨床試験のメタアナリシスが実行可能である場合、OS の候補エンドポイントの代理も、重み付き線形回帰を使用して調査されます。候補サロゲートと最終エンドポイントに対する治療効果の間。 これらの結果 (R² および PTE) に基づいて、生存エンドポイントは、OS の代理機能に従ってランク付けされます。

期待される結果: 生存エンドポイントの定義と代理出産の特性に対する臨床試験の結果の感度の分析は、臨床試験を設計および実施する際の重要な機能です。 私たちの結果に基づいて、効果の大きさ、サンプルサイズ、検出力に対する定義の予想される影響を予測することができます。 これらのパラメータをより正確に推定できるため、より効率的な推定が可能になります。 同様に、生存エンドポイントの代理プロパティの評価は、OS に最適な代理マーカーの選択に役立ち、バイアスを制限します。 全体として、偏りの少ない結果とより効率的なデザインを生み出すことにより、私たちのプロジェクトは将来のランダム化試験のデザインと実施において重要な役割を果たすはずです.