Variabilitet av definisjoner for overlevelsesendepunkter og surrogategenskaper for OS i sarkomforsøk: en metaanalyse (DATECAN-2)

Bakgrunn: I randomiserte kliniske fase III-kreftstudier er det validerte og mest objektivt definerte evalueringskriteriet total overlevelse (OS). Terapeutisk fremgang, som i visse sammenhenger har redusert den totale dødeligheten betydelig, utviklingen av nye typer cytostatikabehandlinger (i motsetning til cellegiftbehandlinger), dagens kontekst med strategiske utprøvinger og multiplikasjonen av behandlingslinjer har resultert i nødvendigheten av å skape nye evalueringskriterier som måler behandlingseffekt raskere og mer presist: for eksempel progresjonsfri overlevelse i andrelinjebehandling, varighet av lokal kontroll og tid til behandlingssvikt. Disse typene surrogatendepunkter brukes ofte i fase II-studier, men blir i økende grad brukt for å erstatte total overlevelse i fase III-studier. Utviklingen deres er sterkt påvirket av nødvendigheten av å redusere varighet, kostnad og antall pasienter for kliniske forsøk.

Men selv om disse overlevelsesendepunktene brukes ofte, er de ofte dårlig definert, og når de er det, kan definisjonen variere mellom forsøkene. Mangelen på standardiserte definisjoner utgjør en klar begrensning for deres bruk som primære endepunkter. Videre kan denne variasjonen av definisjoner ha en viktig innvirkning på forsøksresultater ved å påvirke kraft og estimering.

Det pågående DATECAN-1-prosjektet er rettet mot å gi retningslinjer for definisjoner av overlevelsesendepunkter i kreftforsøk (2009-2011-tilskudd fra den franske League Against Cancer). Standardiserte anbefalinger vil være tilgjengelige for overlevelsesendepunkter som vanligvis brukes for ulike kreftsteder, inkludert bukspyttkjertel, sarkomer og GIST (gastrointestinale stromale svulster), bryst, mage.

Mål: Ved å følge disse retningslinjene kan man lure på hvor sensitive disse definisjonene er? Eller på samme måte, hvordan påvirker definisjonene av overlevelsesendepunkter konklusjonene fra kliniske studier? Målet med DATECAN-2-studien er å vurdere virkningen av definisjonene av overlevelsesendepunkter, som definert av konsensusretningslinjene, på resultatene og konklusjonene til forsøk. Det andre målet er å studere surrogategenskapene for OS til disse overlevelsesendepunktene.

Metoder: Evalueringen av innvirkningen av variabiliteten av definisjonene av overlevelsesendepunkter på resultatene av kliniske studier vil bli evaluert ved hjelp av individuelle data fra datasett samlet inn i sammenheng med publiserte (akademiske) kliniske studier, samt simulerte datasett.

Etter godkjenning av sponsorene, vil data bli analysert ved å bruke ulike endepunkters definisjoner, inkludert (i) definisjonen gitt i publikasjonen og (ii) definisjonen gitt av retningslinjene. Vi vil identifisere hvilket overlevelsesendepunkt, som definert av retningslinjene, som ble rapportert i publikasjonen. Deretter vil realistiske datasett simuleres som etterligner data som kan observeres i randomiserte kreftforsøk. Vi vil generere datasett med varierende proporsjoner av hendelser (antall dødsfall, progresjon osv.) avhengig av overlevelsesendepunkter av interesse. Overlevelsesendepunkter vil bli sammenlignet på tvers av behandlingsarmer ved å bruke definisjonen gitt av retningslinjene, og basert på ulike scenarier (ulike proporsjoner av hendelser, lengde på oppfølging osv.).

Ved å bruke data fra publiserte datasett vil vi evaluere overlevelsesendepunkter i form av surrogatkandidater for OS. Et hierarki av overlevelsesendepunktene vil bli foreslått i henhold til deres surrogategenskaper basert på to kriterier: Fleming-klassifiseringen og R2-verdien for validerte surrogater. Avhengig av antall kliniske studier, vil metoden med enkelt- eller flerforsøk brukes. Enkeltforsøksmetodikk er avhengig av Prentice-kriterier og Freedmans andel av behandlingseffekt (PTE) forklart av surrogaten. I tilfelle av flere studier, og når metaanalyse av kliniske studier er mulig, vil surrogati av kandidatendepunkter for OS også bli utforsket ved å bruke vektet lineær regresjon, som i fellesskap estimerer assosiasjonsnivået mellom endepunkter og assosiasjonen på studienivå (R²) mellom behandlingseffekter på kandidatsurrogatet og det endelige endepunktet. Basert på disse resultatene (R² og PTE), vil overlevelsesendepunkter bli rangert i henhold til deres surrogatfunksjoner for OS.

Forventede resultater: Analyse av sensitiviteten til kliniske studiers resultater for overlevelsesendepunktenes definisjoner og surrogatiegenskaper er nøkkeltrekk ved utforming og gjennomføring av kliniske studier. Basert på resultatene våre vil vi kunne forutse den forventede effekten av definisjonene på effektstørrelse, utvalgsstørrelse og effekt. Vi vil være i stand til å estimere disse parameterne mer presist og som sådan gi mer effektive estimeringer. På samme måte bør vår vurdering av surrogategenskapene til overlevelsesendepunktene hjelpe oss med å velge den beste surrogatmarkøren for OS, og dermed begrense skjevheter. Samlet sett, ved å produsere mindre partiske resultater og mer effektive design, bør prosjektet vårt ha en viktig rolle i utformingen og gjennomføringen av fremtidige randomiserte studier.