Zmienność definicji punktów końcowych przeżycia i właściwości zastępczych dla OS w badaniach dotyczących mięsaka: metaanaliza (DATECAN-2)

Wstęp: W randomizowanych badaniach klinicznych III fazy nad rakiem zwalidowanym i najbardziej obiektywnie zdefiniowanym kryterium oceny jest przeżycie całkowite (OS). Postęp terapeutyczny, który w pewnych kontekstach znacznie obniżył śmiertelność ogólną, rozwój nowych rodzajów leczenia cytostatycznego (w przeciwieństwie do leczenia cytotoksycznego), aktualny kontekst badań strategicznych oraz multiplikacja linii leczenia spowodowały konieczność stworzenia nowych kryteria oceny mierzące skuteczność leczenia wcześniej i dokładniej: np. przeżycie wolne od progresji choroby w leczeniu drugiej linii, czas trwania kontroli miejscowej oraz czas do niepowodzenia leczenia. Tego typu zastępcze punkty końcowe są powszechnie stosowane w badaniach fazy II, ale coraz częściej są stosowane w celu zastąpienia przeżycia całkowitego w badaniach fazy III. Na ich rozwój duży wpływ ma konieczność ograniczenia czasu trwania badań klinicznych, kosztów i liczby pacjentów.

Jednak chociaż te punkty końcowe przeżycia są często używane, często są one słabo zdefiniowane, a kiedy są, definicja może się różnić w zależności od badań. Brak wystandaryzowanych definicji stanowi wyraźne ograniczenie ich stosowania jako pierwszorzędowych punktów końcowych. Ponadto ta zmienność definicji może mieć istotny wpływ na wyniki prób, wpływając na moc i oszacowanie.

Trwający obecnie projekt DATECAN-1 ma na celu dostarczenie wytycznych dla definicji punktów końcowych przeżycia w badaniach nad rakiem (grant 2009-2011 z Francuskiej Ligi Walki z Rakiem). Dostępne będą ustandaryzowane zalecenia dotyczące punktów końcowych przeżycia powszechnie stosowanych w przypadku różnych lokalizacji raka, w tym trzustki, mięsaków i GIST (guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego), sutka, żołądka.

Cele: Postępując zgodnie z tymi wytycznymi, można się zastanawiać, jak delikatne są te definicje? Lub podobnie, w jaki sposób definicje punktów końcowych przeżycia wpływają na wnioski z badań klinicznych? Celem badania DATECAN-2 jest ocena wpływu definicji punktów końcowych przeżycia, zgodnie z przyjętymi wytycznymi, na wyniki badań i wnioski. Drugim celem jest zbadanie zastępczych właściwości dla OS tych punktów końcowych przeżycia.

Metody: Ocena wpływu zmienności definicji punktów końcowych przeżycia na wyniki badań klinicznych zostanie przeprowadzona na podstawie pojedynczych danych ze zbiorów danych zebranych w ramach opublikowanych (akademickich) badań klinicznych, jak również zbiorów danych symulowanych.

Po zatwierdzeniu przez sponsorów dane będą analizowane przy użyciu różnych definicji punktów końcowych, w tym (i) definicji podanej w publikacji oraz (ii) definicji podanej w wytycznych. Zidentyfikujemy, który punkt końcowy przeżycia, zgodnie z wytycznymi, został zgłoszony w publikacji. Następnie zostaną zasymulowane realistyczne zestawy danych, które naśladują dane, które można zaobserwować w randomizowanych badaniach nad rakiem. Wygenerujemy zestawy danych o różnych proporcjach zdarzeń (liczba zgonów, progresja itp.) w zależności od interesujących punktów końcowych przeżycia. Punkty końcowe dotyczące przeżycia zostaną porównane w różnych grupach terapeutycznych przy użyciu definicji podanej w wytycznych oraz w oparciu o różne scenariusze (różne proporcje zdarzeń, długość okresu obserwacji itp.).

Korzystając z danych z opublikowanych zestawów danych, ocenimy punkty końcowe przeżycia pod kątem zastępczych kandydatów do OS. Hierarchia punktów końcowych przeżycia zostanie zaproponowana zgodnie z ich właściwościami zastępczymi w oparciu o dwa kryteria: klasyfikację Fleminga i wartość R2 dla zwalidowanych surogatów. W zależności od liczby badań klinicznych stosowana będzie metoda jedno- lub wielokrotna. Metodologia pojedynczego badania opiera się na kryteriach Prentice'a i proporcji efektu leczenia Freedmana (PTE) wyjaśnionej przez zastępcę. W przypadku wielu badań i gdy wykonalna jest metaanaliza badań klinicznych, zostanie również zbadane zastępstwo kandydujących punktów końcowych dla OS za pomocą ważonej regresji liniowej, która łącznie szacuje poziom związku między punktami końcowymi a powiązaniem na poziomie badania (R²) między wpływem leczenia na kandydata na surogatkę a ostatecznym punktem końcowym. Na podstawie tych wyników (R² i PTE) punkty końcowe przeżycia zostaną uszeregowane zgodnie z ich zastępczymi możliwościami dla OS.

Oczekiwane wyniki: Analiza wrażliwości wyników badań klinicznych na definicje punktów końcowych przeżycia i właściwości surogacji to kluczowe cechy przy projektowaniu i prowadzeniu badań klinicznych. Na podstawie naszych wyników będziemy w stanie przewidzieć oczekiwany wpływ definicji na wielkość efektu, wielkość próby i moc. Będziemy w stanie dokładniej oszacować te parametry, a tym samym zapewnić bardziej wydajne oszacowania. Podobnie nasza ocena zastępczych właściwości punktów końcowych przeżycia powinna pomóc nam w wyborze najlepszego zastępczego markera dla OS, a tym samym ograniczyć błędy. Ogólnie rzecz biorąc, dzięki uzyskaniu mniej stronniczych wyników i bardziej wydajnych projektów, nasz projekt powinien odgrywać ważną rolę w projektowaniu i prowadzeniu przyszłych badań z randomizacją.