A túlélési végpontok definícióinak és az operációs rendszer helyettesítő tulajdonságainak változatossága a szarkóma vizsgálatokban: metaanalízis (DATECAN-2)

Háttér: A randomizált III. fázisú rák klinikai vizsgálatokban a validált és legobjektívebben meghatározott értékelési kritérium a teljes túlélés (OS). A terápiás fejlődés, amely bizonyos összefüggésekben jelentősen csökkentette az általános mortalitást, új típusú citosztatikus kezelések kifejlesztése (szemben a citotoxikus kezelésekkel), a stratégiai vizsgálatok jelenlegi kontextusa és a kezelési vonalak megsokszorozódása új kezelések létrehozásának szükségességét eredményezte. a kezelés hatékonyságát hamarabb és pontosabban mérő értékelési kritériumok: például a második vonalbeli kezelés progressziómentes túlélése, a helyi kontroll időtartama és a kezelés sikertelenségéig eltelt idő. Az ilyen típusú helyettesítő végpontokat általában a II. fázisú vizsgálatokban használják, de egyre gyakrabban használják a III. fázisú vizsgálatokban a teljes túlélés helyettesítésére. Fejlődésüket erősen befolyásolja a klinikai vizsgálatok időtartamának, költségének és a betegek számának csökkentésének szükségessége.

Bár ezeket a túlélési végpontokat gyakran használják, gyakran rosszul definiálják őket, és ha igen, a meghatározás vizsgálatonként változhat. A szabványosított meghatározások hiánya egyértelműen korlátozza azok elsődleges végpontként való használatát. Ezenkívül a definíciók ezen változatossága jelentős hatással lehet a kísérletek eredményeire azáltal, hogy befolyásolja a teljesítményt és a becslést.

A folyamatban lévő DATECAN-1 projekt célja, hogy iránymutatást adjon a túlélési végpontok meghatározásához a rákos vizsgálatok során (2009-2011 támogatás a Francia Rákellenes Ligától). Szabványosított ajánlások állnak majd rendelkezésre a különféle rákos helyekre, köztük a hasnyálmirigyre, a szarkómára és a GIST-re (gasztrointesztinális stromadaganatok), az emlőre, a gyomorra általánosan használt túlélési végpontokra vonatkozóan.

Célok: Ezen iránymutatásokat követve elgondolkodhatunk azon, mennyire érzékenyek ezek a meghatározások? Vagy hasonlóan, hogyan befolyásolják a túlélési végpontok meghatározásai a klinikai vizsgálatok következtetéseit? A DATECAN-2 vizsgálat célja, hogy felmérje a túlélési végpontok konszenzusos irányelvekben meghatározott definícióinak hatását a vizsgálatok eredményeire és következtetéseire. A második cél ezen túlélési végpontok operációs rendszerének helyettesítő tulajdonságainak tanulmányozása.

Módszerek: A túlélési végpontok definícióinak variabilitásának a klinikai vizsgálatok eredményeire gyakorolt ​​hatásának értékelése a publikált (akadémiai) klinikai vizsgálatok keretében gyűjtött adatkészletekből származó egyedi adatok, valamint szimulált adatkészletek felhasználásával történik.

A szponzorok jóváhagyását követően az adatok elemzése a végpontok különféle definícióinak felhasználásával történik, beleértve (i) a kiadványban szereplő definíciót és (ii) az iránymutatásokban megadott meghatározást. Meghatározzuk, hogy az irányelvekben meghatározott túlélési végpontról számoltak be a kiadványban. Ezután valósághű adatkészleteket szimulálnak, amelyek utánozzák a randomizált rákkísérletekben megfigyelhető adatokat. Az érdeklődésre számot tartó túlélési végpontoktól függően változó arányú eseményeket (halálozások száma, progresszió stb.) tartalmazó adatsorokat fogunk generálni. A túlélési végpontokat a kezelési ágak között összehasonlítják az irányelvekben megadott meghatározás alapján, és különböző forgatókönyvek alapján (az események eltérő aránya, a követés hossza stb.).

A közzétett adatkészletekből származó adatok felhasználásával a túlélési végpontokat az operációs rendszer helyettesítő jelöltjei alapján értékeljük. A túlélési végpontok hierarchiáját a helyettesítő tulajdonságaik szerint javasoljuk két kritérium alapján: a Fleming-osztályozás és az R2 érték az érvényesített helyettesítők esetében. A klinikai vizsgálatok számától függően egy- vagy többvizsgálatos módszert alkalmaznak. Az egypróbás módszertan a Prentice-kritériumokon és a helyettesítő által magyarázott Freedman-féle kezelési hatás arányán (PTE) támaszkodik. Több vizsgálat esetén, és ha a klinikai vizsgálatok metaanalízise megvalósítható, az OS-re jelölt végpontok helyettesítését súlyozott lineáris regresszióval is megvizsgálják, amely együttesen becsüli meg a végpontok és a vizsgálati szintű asszociáció (R²) közötti asszociáció szintjét. a helyettesítő jelöltre gyakorolt ​​kezelési hatások és a végső végpont között. Ezen eredmények (R² és PTE) alapján a túlélési végpontokat az operációs rendszer helyettesítő képességei szerint rangsorolják.

Várt eredmények: A klinikai vizsgálatok eredményeinek a túlélési végpontok definícióira és a béranyasági tulajdonságaira való érzékenységének elemzése kulcsfontosságú jellemzők a klinikai vizsgálatok tervezése és lefolytatása során. Eredményeink alapján képesek leszünk előre jelezni a definíciók várható hatását a hatásméretre, a mintanagyságra és a teljesítményre. Pontosabban meg tudjuk becsülni ezeket a paramétereket, és így hatékonyabb becslést tudunk adni. Hasonlóképpen, a túlélési végpontok helyettesítő tulajdonságainak értékelése segít majd az operációs rendszer legjobb helyettesítő markerének kiválasztásában, és így korlátozza a torzításokat. Összességében kevésbé torz eredményeket és hatékonyabb terveket produkálva projektünknek fontos szerepet kell játszania a jövőbeni randomizált vizsgálatok tervezésében és lefolytatásában.