Variabilität der Definitionen für Überlebensendpunkte und Ersatzeigenschaften für OS in Sarkom-Studien: eine Meta-Analyse (DATECAN-2)

Hintergrund: In randomisierten klinischen Phase-III-Krebsstudien ist das validierte und am objektivsten definierte Bewertungskriterium das Gesamtüberleben (OS). Der therapeutische Fortschritt, der in bestimmten Kontexten die Gesamtsterblichkeit erheblich reduziert hat, die Entwicklung neuer Arten von zytostatischen Behandlungen (im Gegensatz zu zytotoxischen Behandlungen), der aktuelle Kontext strategischer Studien und die Vervielfachung von Behandlungslinien haben zu der Notwendigkeit geführt, neue zu schaffen Bewertungskriterien, die die Wirksamkeit der Behandlung früher und genauer messen: zum Beispiel progressionsfreies Überleben in der Zweitlinientherapie, Dauer der lokalen Kontrolle und Zeit bis zum Therapieversagen. Diese Arten von Surrogat-Endpunkten werden häufig in Phase-II-Studien verwendet, werden aber zunehmend verwendet, um das Gesamtüberleben in Phase-III-Studien zu ersetzen. Ihre Entwicklung wird stark von der Notwendigkeit beeinflusst, Dauer, Kosten und Patientenzahl klinischer Studien zu reduzieren.

Obwohl diese Überlebensendpunkte häufig verwendet werden, sind sie jedoch oft schlecht definiert, und wenn dies der Fall ist, kann die Definition zwischen den Studien variieren. Das Fehlen standardisierter Definitionen stellt eine klare Einschränkung für ihre Verwendung als primäre Endpunkte dar. Darüber hinaus kann diese Variabilität der Definitionen einen wichtigen Einfluss auf die Ergebnisse der Studien haben, indem sie die Aussagekraft und die Schätzung beeinflusst.

Das laufende DATECAN-1-Projekt zielt darauf ab, Leitlinien für die Definition von Überlebensendpunkten in Krebsstudien bereitzustellen (2009-2011 Stipendium der französischen Liga gegen Krebs). Es werden standardisierte Empfehlungen für Überlebensendpunkte verfügbar sein, die üblicherweise für verschiedene Krebsherde verwendet werden, darunter Bauchspeicheldrüse, Sarkome und GIST (gastrointestinale Stromatumoren), Brust, Magen.

Ziele: Wenn man diesen Richtlinien folgt, kann man sich fragen, wie sensibel diese Definitionen sind? Oder ähnlich, wie wirken sich die Definitionen von Überlebensendpunkten auf die Schlussfolgerungen klinischer Studien aus? Das Ziel der DATECAN-2-Studie ist die Bewertung der Auswirkungen der Definitionen von Überlebens-Endpunkten, wie sie in den Konsens-Leitlinien definiert sind, auf die Ergebnisse und Schlussfolgerungen der Studien. Das zweite Ziel besteht darin, die Surrogateigenschaften für das OS dieser Überlebensendpunkte zu untersuchen.

Methoden: Die Bewertung des Einflusses der Variabilität der Definitionen von Überlebensendpunkten auf die Ergebnisse klinischer Studien wird anhand von Einzeldaten aus Datensätzen, die im Rahmen veröffentlichter (akademischer) klinischer Studien erhoben wurden, sowie anhand von simulierten Datensätzen evaluiert.

Nach der Genehmigung durch die Sponsoren werden die Daten unter Verwendung verschiedener Endpunktdefinitionen analysiert, darunter (i) die in der Veröffentlichung bereitgestellte Definition und (ii) die in den Leitlinien bereitgestellte Definition. Wir werden identifizieren, welcher Überlebensendpunkt, wie in den Richtlinien definiert, in der Veröffentlichung berichtet wurde. Als nächstes werden realistische Datensätze simuliert, die Daten nachahmen, die in randomisierten Krebsstudien beobachtet werden könnten. Wir werden Datensätze mit unterschiedlichen Anteilen an Ereignissen (Anzahl der Todesfälle, Progression usw.) generieren, abhängig von den interessierenden Überlebensendpunkten. Überlebensendpunkte werden über die Behandlungsarme hinweg verglichen, wobei die in den Leitlinien bereitgestellte Definition und verschiedene Szenarien (unterschiedliche Anteile von Ereignissen, Dauer der Nachbeobachtung usw.) zugrunde gelegt werden.

Anhand von Daten aus veröffentlichten Datensätzen werden wir Überlebensendpunkte in Bezug auf Ersatzkandidaten für OS bewerten. Eine Hierarchie der Überlebensendpunkte wird gemäß ihren Ersatzeigenschaften basierend auf zwei Kriterien vorgeschlagen: der Fleming-Klassifizierung und dem R2-Wert für validierte Ersatzwerte. Abhängig von der Anzahl der klinischen Studien wird die Single-Trial- oder Multiple-Trials-Methode angewendet. Die Single-Trial-Methodik stützt sich auf Prentice-Kriterien und Freedmans Anteil am Behandlungseffekt (PTE), der durch das Surrogat erklärt wird. Im Falle mehrerer Studien und wenn eine Metaanalyse klinischer Studien durchführbar ist, wird die Leihmutterschaft von Kandidaten-Endpunkten für OS auch unter Verwendung einer gewichteten linearen Regression untersucht, die gemeinsam den Grad der Assoziation zwischen Endpunkten und der Assoziation auf Studienebene (R²) schätzt. zwischen den Auswirkungen der Behandlung auf das Kandidaten-Surrogat und dem endgültigen Endpunkt. Basierend auf diesen Ergebnissen (R² und PTE) werden Überlebensendpunkte nach ihren Surrogatfähigkeiten für OS eingestuft.

Erwartete Ergebnisse: Die Analyse der Sensitivität der Ergebnisse klinischer Studien in Bezug auf die Definitionen der Überlebensendpunkte und die Leihmutterschaftseigenschaften sind Schlüsselmerkmale bei der Konzeption und Durchführung klinischer Studien. Basierend auf unseren Ergebnissen werden wir in der Lage sein, die erwarteten Auswirkungen der Definitionen auf Effektgröße, Stichprobengröße und Power zu antizipieren. Wir werden in der Lage sein, diese Parameter genauer zu schätzen und somit effizientere Schätzungen bereitzustellen. In ähnlicher Weise sollte uns unsere Bewertung der Surrogat-Eigenschaften der Überlebensendpunkte bei der Auswahl des besten Surrogat-Markers für OS helfen und somit Verzerrungen begrenzen. Insgesamt sollte unser Projekt durch die Erzeugung weniger verzerrter Ergebnisse und effizienterer Designs eine wichtige Rolle bei der Gestaltung und Durchführung zukünftiger randomisierter Studien spielen.