Variabilitet af definitioner for overlevelsesendepunkter og surrogategenskaber for OS i sarkomforsøg: en meta-analyse (DATECAN-2)

Baggrund: I randomiserede kliniske fase III-kræftforsøg er det validerede og mest objektivt definerede evalueringskriterium samlet overlevelse (OS). Terapeutiske fremskridt, som i visse sammenhænge har reduceret den samlede dødelighed betydeligt, udviklingen af ​​nye typer cytostatiske behandlinger (i modsætning til cytotoksiske behandlinger), den nuværende kontekst af strategiske forsøg og multiplikationen af ​​behandlingslinjer har resulteret i nødvendigheden af ​​at skabe nye evalueringskriterier, der måler behandlingens effektivitet hurtigere og mere præcist: for eksempel progressionsfri overlevelse i andenlinjebehandling, varighed af lokal kontrol og tid indtil behandlingssvigt. Disse typer af surrogat-endepunkter er almindeligt anvendt i fase II-forsøg, men bliver i stigende grad brugt til at erstatte den samlede overlevelse i fase III-forsøg. Deres udvikling er stærkt påvirket af nødvendigheden af ​​at reducere varigheden af ​​kliniske forsøg, omkostningerne og antallet af patienter.

Selvom disse overlevelsesendepunkter ofte bruges, er de ofte dårligt definerede, og når de er det, kan definitionen variere mellem forsøgene. Manglen på standardiserede definitioner udgør en klar begrænsning for deres anvendelse som primære endepunkter. Ydermere kan denne variation af definitioner have en vigtig indflydelse på forsøgsresultater ved at påvirke magt og estimering.

Det igangværende DATECAN-1-projekt har til formål at give retningslinjer for definitioner af overlevelsesendepunkter i kræftforsøg (2009-2011-bevilling fra den franske liga mod kræft). Standardiserede anbefalinger vil være tilgængelige for overlevelsesendepunkter, der almindeligvis anvendes til forskellige kræftsteder, herunder bugspytkirtel, sarkomer og GIST (gastrointestinale stromale tumorer), bryst, mave.

Mål: Ved at følge disse retningslinjer kan man undre sig over, hvor følsomme disse definitioner er? Eller på samme måde, hvordan påvirker definitionerne af overlevelsesendepunkter konklusionerne af kliniske forsøg? Formålet med DATECAN-2-studiet er at vurdere indvirkningen af ​​definitioner af overlevelsesendepunkter, som defineret af konsensusretningslinjerne, på forsøgsresultater og konklusioner. Det andet mål er at studere surrogategenskaberne for OS af disse overlevelsesendepunkter.

Metoder: Evalueringen af ​​indvirkningen af ​​variabiliteten af ​​definitionerne af overlevelsesendepunkter på resultaterne af kliniske forsøg vil blive evalueret ved hjælp af individuelle data fra datasæt indsamlet i forbindelse med publicerede (akademiske) kliniske forsøg, såvel som simulerede datasæt.

Efter godkendelse fra sponsorerne vil data blive analyseret ved hjælp af forskellige endepunkters definitioner, herunder (i) definitionen i publikationen og (ii) definitionen i retningslinjerne. Vi vil identificere, hvilket overlevelsesendepunkt, som defineret af retningslinjerne, der blev rapporteret i publikationen. Dernæst vil realistiske datasæt blive simuleret, der efterligner data, der kunne observeres i randomiserede cancerforsøg. Vi vil generere datasæt med varierende proportioner af hændelser (antal dødsfald, progression osv.) afhængigt af overlevelsesendepunkterne af interesse. Overlevelsesendepunkter vil blive sammenlignet på tværs af behandlingsarme ved hjælp af definitionen i retningslinjerne og baseret på forskellige scenarier (forskellige proportioner af hændelser, varighed af opfølgning osv.).

Ved hjælp af data fra offentliggjorte datasæt vil vi evaluere overlevelsesendepunkter i form af surrogatkandidater til OS. Et hierarki af overlevelsesendepunkterne vil blive foreslået i henhold til deres surrogategenskaber baseret på to kriterier: Fleming-klassifikationen og R2-værdien for validerede surrogater. Afhængigt af antallet af kliniske forsøg vil metoden med enkelt- eller multiple-forsøg blive anvendt. Enkeltforsøgsmetode bygger på Prentice-kriterier og Freedmans andel af behandlingseffekten (PTE) forklaret af surrogaten. I tilfælde af flere forsøg, og når meta-analyse af kliniske forsøg er mulig, vil surrogati af kandidatendepunkter for OS også blive udforsket ved hjælp af vægtet lineær regression, som i fællesskab estimerer niveauet af sammenhæng mellem endepunkter og sammenhængen på forsøgsniveau (R²) mellem behandlingseffekter på kandidatsurrogatet og det endelige endepunkt. Baseret på disse resultater (R² og PTE), vil overlevelsesendepunkter blive rangeret i henhold til deres surrogatkapaciteter for OS.

Forventede resultater: Analyse af følsomheden af ​​kliniske forsøgs resultater over for overlevelsesendepunkternes definitioner og surrogatiegenskaber er nøgletræk ved design og gennemførelse af kliniske forsøg. Baseret på vores resultater vil vi være i stand til at forudse den forventede effekt af definitionerne på effektstørrelse, stikprøvestørrelse og effekt. Vi vil være i stand til at estimere disse parametre mere præcist og som sådan give mere effektive estimeringer. Tilsvarende bør vores vurdering af surrogategenskaberne for overlevelsesendepunkterne hjælpe os med at vælge den bedste surrogatmarkør for OS og dermed begrænse skævheder. Samlet set bør vores projekt, ved at producere mindre partiske resultater og mere effektive design, spille en vigtig rolle i design og gennemførelse af fremtidige randomiserede forsøg.