육종 시험에서 생존 종점 및 OS에 대한 대리 속성에 대한 정의의 가변성: 메타 분석 (DATECAN-2)

배경: 무작위 3상 암 임상시험에서 검증되고 가장 객관적으로 정의된 평가 기준은 전체 생존(OS)입니다. 특정 맥락에서 전체 사망률을 상당히 감소시킨 치료학적 진보, 새로운 유형의 세포 증식 억제 치료제(세포 독성 치료제와 반대)의 개발, 현재 전략적 시험의 맥락 및 치료 라인의 증가로 인해 새로운 치료제를 개발해야 할 필요성이 생겼습니다. 치료 효과를 보다 빠르고 정확하게 측정하는 평가 기준: 예를 들어 2차 치료에서 무진행 생존, 국소 조절 기간, 치료 실패까지의 시간. 이러한 유형의 대리 종료점은 2상 시험에서 일반적으로 사용되지만 3상 시험에서 전체 생존을 대체하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이들의 개발은 임상 시험 기간, 비용 및 환자 수를 줄여야 할 필요성에 의해 크게 영향을 받습니다.

그러나 이러한 생존 종점은 자주 사용되지만 정의가 제대로 정의되지 않은 경우가 많으며, 정의는 시험마다 다를 수 있습니다. 표준화된 정의의 부족은 기본 끝점으로 사용하는 데 명확한 제한을 구성합니다. 또한 이러한 정의의 가변성은 검정력과 추정에 영향을 미침으로써 시험 결과에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다.

진행 중인 DATECAN-1 프로젝트는 암 임상시험(French League Against Cancer에서 2009-2011 보조금)에서 생존 종점의 정의에 대한 지침을 제공하는 것을 목표로 합니다. 표준화된 권장 사항은 췌장, 육종 및 GIST(위장 간질 종양), 유방, 위를 포함한 다양한 암 부위에 일반적으로 사용되는 생존 종점에 사용할 수 있습니다.

목표: 이 지침을 따르면 이러한 정의가 얼마나 민감한지 궁금할 수 있습니다. 또는 유사하게, 생존 종점의 정의가 임상 시험의 결론에 어떤 영향을 미칩니까? DATECAN-2 연구의 목적은 임상시험 결과 및 결론에 대한 컨센서스 가이드라인에 정의된 대로 생존 종점의 정의가 미치는 영향을 평가하는 것입니다. 두 번째 목표는 이러한 생존 종점의 OS에 대한 대리 속성을 연구하는 것입니다.

방법: 임상 시험 결과에 대한 생존 종점 정의의 가변성의 영향 평가는 공개된(학술적) 임상 시험과 시뮬레이션된 데이터 세트의 맥락에서 수집된 데이터 세트의 개별 데이터를 사용하여 평가됩니다.

스폰서의 승인 후 데이터는 (i) 간행물에 제공된 정의 및 (ii) 가이드라인에서 제공한 정의를 포함하여 다양한 엔드포인트의 정의를 사용하여 분석됩니다. 가이드라인에 정의된 대로 간행물에 보고된 생존 종점이 무엇인지 확인할 것입니다. 다음으로, 무작위 암 실험에서 관찰될 수 있는 데이터를 모방하는 현실적인 데이터 세트가 시뮬레이션됩니다. 관심 있는 생존 종점에 따라 다양한 비율의 이벤트(사망 수, 진행 등)로 데이터 세트를 생성합니다. 생존 종료점은 가이드라인에서 제공하는 정의를 사용하고 다양한 시나리오(다양한 비율의 사건, 후속 조치 기간 등)를 기반으로 치료 부문 전체에서 비교됩니다.

게시된 데이터 세트의 데이터를 사용하여 OS의 대리 후보 측면에서 생존 종점을 평가합니다. 플레밍 분류 및 검증된 대리자의 R2 값이라는 두 가지 기준에 따라 대리 특성에 따라 생존 종점의 계층 구조가 제안됩니다. 임상시험의 수에 따라 단일시험 또는 다중시험 방법을 채택한다. 단일 시험 방법론은 대리자가 설명하는 Prentice 기준 및 Freedman의 치료 효과 비율(PTE)에 의존합니다. 다중 시험의 경우 및 임상 시험의 메타 분석이 가능할 때 OS에 대한 후보 종점의 대리모는 종점과 시험 수준 연관성(R²) 간의 연관성 수준을 공동으로 추정하는 가중 선형 회귀를 사용하여 탐색됩니다. 후보 대리자에 대한 치료 효과와 최종 종점 사이. 이러한 결과(R² 및 PTE)를 기반으로 생존 종료점은 OS에 대한 대리 기능에 따라 순위가 매겨집니다.

예상 결과: 생존 종점의 정의 및 대리모 속성에 대한 임상 시험 결과의 민감도 분석은 임상 시험을 설계하고 수행할 때 핵심 기능입니다. 결과를 바탕으로 효과 크기, 표본 크기 및 검정력에 대한 정의의 예상 영향을 예상할 수 있습니다. 이러한 매개변수를 보다 정확하게 추정할 수 있으므로 보다 효율적인 추정을 제공할 수 있습니다. 마찬가지로 생존 종점의 대리 속성에 대한 평가는 OS에 대한 최상의 대리 마커를 선택하는 데 도움이 되므로 편향을 제한할 수 있습니다. 전반적으로 덜 편향된 결과와 보다 효율적인 설계를 생성함으로써 우리 프로젝트는 향후 무작위 시험의 설계 및 수행에서 중요한 역할을 해야 합니다.