RIC同種SCT後のGVHD予防のためのシクロホスファミド対抗胸腺細胞グロブリン (ATG-CyGVHD)

同種幹細胞移植 (同種 SCT) は、さまざまな血液悪性腫瘍に対する確立された治療法です。 低強度コンディショニング (RIC) レジメンは、高齢患者または病状の悪い患者の毒性/死亡率を低下させることができます。 GVHD の予防は、同種 SCT 後も依然として困難な課題です。 Flu-ivBu の組み合わせは、2014 年 7 月から EMA によって承認されている、広く使用されている RIC レジメンです。 シクロスポリン-A±ミコフェノール酸モフェチルと組み合わせたATGは、この設定におけるGVHD予防のバックボーンです。 ATG は優れた効果で GVHD を予防できますが、より高い毒性と深刻な免疫抑制を犠牲にして、より効果的な治療法が求められています。 フランスで最も広く使用されている RIC レジメンには、フルダラビン (Flu)、中用量の IV-ブスルファン (Bu)、および抗胸腺細胞グロブリン (ATG) が組み込まれています。 ATG の使用は、HLA が同一の兄弟および非血縁ドナーの両方からの同種末梢血幹細胞 (PBSC) 移植後の重度の急性および慢性 GVHD を防ぐことができますが、一部のデータは、RIC 設定での ATG による in vivo T 細胞枯渇が可能性があることを示唆しました。病気の再発リスクを高めます。 また、ATG は深刻な免疫抑制を誘発し、日和見感染、特に EBV 関連の合併症の発生率を増加させます (相対リスク = 4.9; 95% CI[1.1-21.0]; P=0.03)。

一方、高用量移植後シクロホスファミド (PTCy) は、未操作の骨髄 (BM) 細胞を使用して HLA ハプロ同一同種 SCT を促進するために開発されました。 PTCy は、同種免疫反応に影響を与える同種反応性 T 細胞を優先的に除去し、制御性 T 細胞を保存する能力があるため、急性および慢性 GVHD の両方を予防するのに効果的でした。 その後、BM を使用した場合の骨髄破壊的条件付け後の唯一の GVHD 予防としての PTCy の有効性も示されました。 ただし、BM は RIC 同種 SCT 後の幹細胞の好ましい供給源ではなく、PBSC (世界中で最も頻繁に使用される同種細胞の供給源) を使用した場合の GVHD の予防に対する PTCy の潜在的な有効性については議論されています。

PTCy 療法の出現は、今日最先端にあります。 したがって、GVHD 予防のための PTCy の潜在的な有効性 (および費用対効果) は、主要な ATG 節約の可能性を秘めている可能性があります。 最近の単一センター第 2 相試験 (n=49) は、PTCy 単独では、PBSC を使用した RIC 移植後の好ましい GVHD 予防法ではない可能性があることを示唆しています。 実際、一致したコホート分析では、転帰をタクロリムス/メトトレキサート GVHD 予防と比較し、急性 GVHD グレード II から IV の割合が高いことを示しました (46% 対 19%; ハザード比 [HR], 2.8; P =0.02) および治療関連死亡率 ( HR、3.3; P = 0.035) および CY 後の全生存期間 (HR、1.9; P = 0..04) が悪化しました。 上記の無作為化されていないデータの解釈は、異質性（血縁ドナーと非血縁ドナー、幹細胞源としてのBMとPBSC、異なる条件付けレジメン）によってさらに複雑になり、標準化された設定での無作為化比較試験の必要性が強調されています。

この第IIB相試験の最終的な目標は、実現可能性を評価し、その後の第III相試験のデザインを知らせることです。 現在のランダム化試験は、GVHD 予防に対する Flu-Bu ベースの RIC レジメン後の ATG を使用した現在の標準治療への PTCy の追加の有効性を比較するように設計されています。 プロトコルは、進行中の罹患率からの自由を測定し、同種 SCT 後の理想的な結果測定を表す、GVHD のない無再発生存率の複合主要評価項目に基づいて介入をベンチマークするための新しい評価項目を使用します。