Ciclofosfamide contro globulina anti-timocita per la profilassi GVHD dopo RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Il trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) è una terapia consolidata per diverse neoplasie ematologiche. I regimi di condizionamento a intensità ridotta (RIC) possono ridurre il tasso di tossicità/mortalità nei pazienti anziani o in pazienti con cattive condizioni mediche. La profilassi della GVHD rimane un compito impegnativo dopo l'allo-SCT. La combinazione Flu-ivBu è un regime RIC ampiamente utilizzato, approvato dall'EMA dal luglio 2014. ATG in combinazione con ciclosporina-A ± micofenolato mofetile è la spina dorsale per la profilassi GVHD in questa impostazione. L'ATG può prevenire la GVHD con una buona efficacia, ma a costo di una maggiore tossicità e di una profonda immunosoppressione, che richiedono terapie più efficaci. Il regime RIC più utilizzato in Francia comprende fludarabina (Flu), dosi intermedie di busulfano IV (Bu) e globuline antitimociti (ATG). Mentre l'uso di ATG può prevenire la GVHD acuta e cronica grave dopo trapianto allogenico di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) sia da fratelli HLA-identici che da donatori non imparentati, alcuni dati hanno suggerito che la deplezione in vivo delle cellule T con ATG nel contesto RIC può indurre un maggior rischio di recidiva della malattia. Inoltre, l'ATG induce una profonda soppressione immunitaria e aumenta l'incidenza di infezioni opportunistiche, in particolare complicanze correlate all'EBV (rischio relativo=4,9; IC 95%[1,1-21,0]; P=0,03).

D'altra parte, la ciclofosfamide post-trapianto ad alte dosi (PTCy) è stata sviluppata per facilitare l'allo-SCT HLA-aploidentico utilizzando cellule di midollo osseo (BM) non manipolate. PTCy si è rivelato efficace nella prevenzione della GVHD sia acuta che cronica data la sua capacità di eliminare preferenzialmente le cellule T allo-reattive e preservare le cellule T regolatorie, entrambe le quali influiscono sulle reazioni immunitarie allogeniche. Successivamente, è stata anche dimostrata l'efficacia di PTCy come unica profilassi della GVHD dopo condizionamento mieloablativo quando si utilizza BM. Tuttavia, BM non è la fonte preferita di cellule staminali dopo RIC allo-SCT e la potenziale efficacia di PTCy sulla prevenzione della GVHD quando si utilizzano PBSC (che è la fonte più frequentemente utilizzata di cellule allogeniche in tutto il mondo) è dibattuta.

L'avvento della terapia PTCy è oggi all'avanguardia. Pertanto, la potenziale efficacia (e costo-efficacia) di PTCy per la profilassi della GVHD può avere un potenziale di risparmio di ATG maggiore. Un recente studio di fase 2 a centro singolo (n=49) ha suggerito che il PTCy da solo potrebbe non essere la profilassi GVHD preferita dopo un trapianto di RIC con PBSC. Infatti, un'analisi di coorte abbinata ha confrontato i risultati con la profilassi della GVHD con tacrolimus/metotrexato e ha indicato tassi più elevati di GVHD acuta di grado da II a IV (46% contro 19%; rapporto di rischio [HR], 2,8; P = 0,02) e mortalità correlata al trattamento ( HR, 3,3; P = 0,035) e sopravvivenza globale peggiore (HR, 1,9; P = 0,04) con post-CY. L'interpretazione dei suddetti dati non randomizzati è ulteriormente complicata dall'eterogeneità (donatori correlati e non correlati, BM e PBSC come fonte di cellule staminali, diverso regime di condizionamento), evidenziando la necessità di uno studio randomizzato controllato in un ambiente standardizzato.

L'obiettivo finale di questo studio di fase IIB è valutare la fattibilità e informare la progettazione di un successivo studio di fase III. Il presente studio randomizzato è progettato per confrontare l'efficacia dell'aggiunta di PTCy all'attuale standard di cura con ATG dopo un regime RIC basato su Flu-Bu sulla profilassi della GVHD. Il protocollo utilizzerà un nuovo endpoint per gli interventi di benchmarking basati su un endpoint primario composito di sopravvivenza libera da GVHD e senza recidiva che misura la libertà dalla morbilità in corso e rappresenta una misura di esito ideale dopo allo-SCT.