Циклофосфамид в сравнении с антитимоцитарным глобулином для профилактики РТПХ после RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-ТСК) является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения различных онкогематологических заболеваний. Схемы кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) могут снизить уровень токсичности/смертности у пожилых пациентов или у пациентов с плохим состоянием здоровья. Профилактика РТПХ остается сложной задачей после алло-СКТ. Комбинация Flu-ivBu является широко используемой схемой RIC, одобренной EMA с июля 2014 года. АТГ в сочетании с циклоспорином-А ± микофенолата мофетил является основой для профилактики РТПХ в этих условиях. ATG может предотвратить РТПХ с хорошей эффективностью, но за счет более высокой токсичности и глубокой иммуносупрессии, что требует более эффективных методов лечения. Наиболее широко используемый во Франции режим RIC включает флударабин (Flu), промежуточные дозы бусульфана внутривенно (Bu) и антитимоцитарные глобулины (ATG). Хотя использование ATG может предотвратить тяжелую острую и хроническую РТПХ после аллогенной трансплантации стволовых клеток периферической крови (PBSC) как от HLA-идентичных братьев и сестер, так и от неродственных доноров, некоторые данные свидетельствуют о том, что истощение T-клеток in vivo с помощью ATG в условиях RIC может вызывают повышенный риск рецидива заболевания. Кроме того, АТГ вызывает глубокую иммуносупрессию и увеличивает частоту оппортунистических инфекций, особенно осложнений, связанных с ВЭБ (относительный риск = 4,9; 95% ДИ [1,1-21,0]; Р=0,03).

С другой стороны, высокие дозы посттрансплантационного циклофосфамида (PTCy) были разработаны для облегчения HLA-гаплоидентичной алло-СКТ с использованием неманипулируемых клеток костного мозга (КМ). PTCy был эффективен в предотвращении как острой, так и хронической РТПХ, учитывая его способность предпочтительно устранять аллореактивные Т-клетки и сохранять регуляторные Т-клетки, которые влияют на аллогенные иммунные реакции. В дальнейшем также была показана эффективность ПТЦ как единственной профилактики РТПХ после миелоаблативного кондиционирования при использовании БМ. Тем не менее, BM не является предпочтительным источником стволовых клеток после RIC allo-SCT, и потенциальная эффективность PTCy для предотвращения GVHD при использовании PBSC (который является наиболее часто используемым источником аллогенных клеток во всем мире) обсуждается.

Появление терапии PTCy в настоящее время находится на переднем крае. Таким образом, потенциальная эффективность (и экономическая эффективность) PTCy для профилактики РТПХ может иметь большой потенциал по сохранению АТГ. Недавнее одноцентровое исследование фазы 2 (n = 49) показало, что только PTCy не может быть предпочтительной профилактикой РТПХ после трансплантации RIC с PBSC. Действительно, анализ сопоставимой когорты А сравнил исходы с профилактикой РТПХ такролимусом/метотрексатом и показал более высокую частоту острой РТПХ II–IV степени (46% против 19%; отношение рисков [HR] 2,8; P = 0,02) и смертность, связанную с лечением ( HR 3,3; P = 0,035) и худшая общая выживаемость (HR 1,9; P = 0,04) после CY. Интерпретация приведенных выше нерандомизированных данных дополнительно осложняется гетерогенностью (родственные и неродственные доноры, BM и PBSC в качестве источника стволовых клеток, разные режимы кондиционирования), что подчеркивает необходимость контролируемого рандомизированного исследования в стандартизированных условиях.

Конечная цель этого исследования Фазы IIB состоит в том, чтобы оценить осуществимость и сообщить дизайн последующего исследования Фазы III. Настоящее рандомизированное исследование предназначено для сравнения эффективности добавления PTCy к текущему стандарту лечения с помощью ATG после режима RIC на основе Flu-Bu для профилактики РТПХ. Протокол будет использовать новую конечную точку для сравнительного анализа вмешательств, основанную на комбинированной первичной конечной точке выживаемости без РТПХ и без рецидивов, которая измеряет отсутствие продолжающейся заболеваемости и представляет собой идеальную меру исхода после алло-ТСК.