Syklofosfamidi versus anti-tymosyyttiglobuliini GVHD:n estoon RIC Allo-SCT:n jälkeen (ATG-CyGVHD)

Allogeeninen kantasolusiirto (allo-SCT) on vakiintunut hoitomuoto erilaisille hematologisille pahanlaatuisille kasvaimille. Reduced-intensity kondicionointi (RIC) -ohjelmat voivat vähentää toksisuuden/kuolleisuuden määrää iäkkäillä potilailla tai potilailla, joiden sairaus on huono. GVHD-profylaksia on edelleen haastava tehtävä allo-SCT:n jälkeen. Flu-ivBu-yhdistelmä on laajalti käytetty RIC-hoito, jota EMA on hyväksynyt heinäkuusta 2014 lähtien. ATG yhdessä syklosporiini-A ±mykofenolaattimofetiilin kanssa on GVHD-profylaksin selkäranka tässä ympäristössä. ATG voi estää GVHD:n hyvällä tehokkuudella, mutta korkeamman toksisuuden ja syvän immunosuppression kustannuksella, mikä vaatii tehokkaampia hoitoja. Ranskassa yleisimmin käytetty RIC-hoito sisältää fludarabiinia (Flu), IV-busulfaania (Bu) ja anti-tymosyyttiglobuliineja (ATG). Vaikka ATG:n käyttö voi estää vakavan akuutin ja kroonisen GVHD:n allogeenisen perifeerisen veren kantasolusiirron (PBSC) jälkeen sekä HLA:n kanssa identtisiltä sisaruksilta että ei-sukulaisilta luovuttajilta, jotkin tiedot viittaavat siihen, että in vivo T-solujen ehtyminen ATG:llä RIC-asetuksessa saattaa lisää taudin uusiutumisen riskiä. Lisäksi ATG indusoi syvää immuunisuppressiota ja lisää opportunististen infektioiden, erityisesti EBV:hen liittyvien komplikaatioiden, ilmaantuvuutta (suhteellinen riski = 4,9; 95 % CI[1,1-21,0]; P = 0,03).

Toisaalta suuriannoksinen transplantaation jälkeinen syklofosfamidi (PTCy) kehitettiin helpottamaan HLA-haploidenttistä allo-SCT:tä käyttämällä manipuloimattomia luuytimen (BM) soluja. PTCy oli tehokas sekä akuutin että kroonisen GVHD:n estämisessä, koska sen kyky eliminoida ensisijaisesti allo-reaktiivisia T-soluja ja säilyttää sääteleviä T-soluja, jotka molemmat vaikuttavat allogeenisiin immuunireaktioihin. Myöhemmin osoitettiin myös PTCy:n teho ainoana GVHD-profylaksina myeloablatiivisen ehdottelun jälkeen käytettäessä BM:ää. BM ei kuitenkaan ole ensisijainen kantasolujen lähde RIC allo-SCT:n jälkeen, ja PTCy:n mahdollisesta tehosta GVHD:n ehkäisyssä PBSC:itä käytettäessä (joka on maailmanlaajuisesti yleisimmin käytetty allogeenisten solujen lähde) keskustellaan.

PTCy-terapian tulo on nykyään kärjessä. Siten PTCy:n potentiaalisella tehokkuudella (ja kustannustehokkuudella) GVHD:n ennaltaehkäisyssä voi olla merkittävä ATG-säästöpotentiaali. Äskettäinen yhden keskuksen vaiheen 2 tutkimus (n = 49) ehdotti, että PTCy yksinään ei ehkä ole suositeltu GVHD-profylaksia PBSC-siirteen jälkeen. Täsmällinen kohorttianalyysi todellakin vertasi tuloksia takrolimuusi/metotreksaatti GVHD:n ennaltaehkäisyyn ja osoitti korkeamman akuutin GVHD:n asteen II–IV asteen (46 % vs. 19 %; riskisuhde [HR], 2,8; P = 0,02) ja hoitoon liittyvää kuolleisuutta ( HR, 3,3; P = 0,035) ja huonompi kokonaiseloonjääminen (HR, 1,9; P = 0,04) CY:n jälkeen. Yllä olevien ei-satunnaistettujen tietojen tulkintaa vaikeuttaa edelleen heterogeenisyys (sukulaiset ja riippumattomat luovuttajat, BM ja PBSC kantasolulähteenä, erilainen hoito-ohjelma), mikä korostaa kontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen tarvetta standardoidussa ympäristössä.

Tämän vaiheen IIB tutkimuksen perimmäisenä tavoitteena on arvioida toteutettavuus ja saada tietoa myöhemmän vaiheen III tutkimuksen suunnittelusta. Tämä satunnaistettu tutkimus on suunniteltu vertaamaan PTCy:n lisäämisen tehokkuutta nykyiseen hoitotasoon ATG:n kanssa Flu-Bu-pohjaisen RIC-hoidon jälkeen GVHD-profylaksissa. Protokollassa käytetään uutta päätepistettä interventioiden benchmarking-arviointiin, joka perustuu yhdistettyyn ensisijaiseen päätepisteeseen, joka on GVHD-vapaa, relapsivapaa eloonjääminen, joka mittaa vapautumista jatkuvasta sairastumisesta ja edustaa ihanteellista tulosmittausta allo-SCT:n jälkeen.