Ciclofosfamida versus globulina antitimocito para la profilaxis de la EICH después de RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

El trasplante alogénico de células madre (alo-SCT) es una terapia bien establecida para diferentes neoplasias malignas hematológicas. Los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) pueden disminuir la tasa de toxicidad/mortalidad en pacientes de edad avanzada o en pacientes con mala condición médica. La profilaxis de GVHD sigue siendo una tarea desafiante después de alo-SCT. La combinación Flu-ivBu es un régimen RIC ampliamente utilizado, avalado por la EMA desde julio de 2014. ATG en combinación con ciclosporina-A ± micofenolato mofetilo es la columna vertebral para la profilaxis de GVHD en este entorno. La ATG puede prevenir la EICH con una buena eficacia, pero a costa de una mayor toxicidad y una profunda inmunosupresión, lo que exige terapias más eficaces. El régimen RIC más utilizado en Francia incorpora fludarabina (Flu), dosis intermedias de busulfán IV (Bu) y globulinas antitimocito (ATG). Si bien el uso de ATG puede prevenir la EICH crónica y aguda grave después del trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) tanto de hermanos con HLA idénticos como de donantes no emparentados, algunos datos sugirieron que la depleción de células T in vivo con ATG en el contexto de RIC puede inducir un mayor riesgo de recaída de la enfermedad. Además, ATG induce una supresión inmunológica profunda y aumenta la incidencia de infecciones oportunistas, especialmente complicaciones relacionadas con EBV (riesgo relativo = 4.9; IC del 95 % [1,1-21,0]; p=0,03).

Por otro lado, se desarrolló ciclofosfamida (PTCy) postrasplante en dosis altas para facilitar el alo-SCT haploidéntico HLA utilizando células de médula ósea (BM) no manipuladas. PTCy fue eficaz en la prevención de la EICH tanto aguda como crónica dada su capacidad para eliminar preferentemente las células T alorreactivas y preservar las células T reguladoras, las cuales afectan las reacciones inmunitarias alogénicas. Posteriormente, también se demostró la eficacia de PTCy como única profilaxis de GVHD después del acondicionamiento mieloablativo cuando se usa BM. Sin embargo, BM no es la fuente preferida de células madre después de RIC alo-SCT, y se debate la posible eficacia de PTCy en la prevención de GVHD cuando se usan PBSC (que es la fuente de células alogénicas más utilizada en todo el mundo).

El advenimiento de la terapia PTCy es hoy en día de vanguardia. Por lo tanto, la eficacia potencial (y la rentabilidad) de PTCy para la profilaxis de GVHD puede tener un gran potencial de ahorro de ATG. Un estudio reciente de fase 2 de un solo centro (n = 49) sugirió que la PTCy sola puede no ser la profilaxis preferida para la EICH después de un trasplante de RIC con PBSC. De hecho, un análisis de cohorte emparejado comparó los resultados de la profilaxis de la EICH con tacrolimus/metotrexato e indicó tasas más altas de EICH aguda de grado II a IV (46 % frente a 19 %; cociente de riesgos instantáneos [HR], 2,8; P = 0,02) y mortalidad relacionada con el tratamiento ( HR, 3,3; P = 0,035) y peor supervivencia global (HR, 1,9; P = 0,04) con post-CY. La interpretación de los datos no aleatorios anteriores se complica aún más por la heterogeneidad (donantes relacionados y no relacionados, BM y PBSC como fuente de células madre, diferente régimen de acondicionamiento), lo que destaca la necesidad de un ensayo controlado aleatorio en un entorno estandarizado.

El objetivo final de este estudio de fase IIB es evaluar la viabilidad e informar el diseño de un estudio de fase III posterior. El presente ensayo aleatorizado está diseñado para comparar la eficacia de la adición de PTCy al estándar actual de atención con ATG después de un régimen RIC basado en Flu-Bu en la profilaxis de GVHD. El protocolo utilizará un criterio de valoración novedoso para la evaluación comparativa de las intervenciones basado en un criterio de valoración primario compuesto de supervivencia libre de recaídas y libre de EICH que mide la ausencia de morbilidad continua y representa una medida de resultado ideal después de alo-SCT.