- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02876679
Ciclofosfamida versus globulina antitimocito para la profilaxis de la EICH después de RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El trasplante alogénico de células madre (alo-SCT) es una terapia bien establecida para diferentes neoplasias malignas hematológicas. Los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) pueden disminuir la tasa de toxicidad/mortalidad en pacientes de edad avanzada o en pacientes con mala condición médica. La profilaxis de GVHD sigue siendo una tarea desafiante después de alo-SCT. La combinación Flu-ivBu es un régimen RIC ampliamente utilizado, avalado por la EMA desde julio de 2014. ATG en combinación con ciclosporina-A ± micofenolato mofetilo es la columna vertebral para la profilaxis de GVHD en este entorno. La ATG puede prevenir la EICH con una buena eficacia, pero a costa de una mayor toxicidad y una profunda inmunosupresión, lo que exige terapias más eficaces. El régimen RIC más utilizado en Francia incorpora fludarabina (Flu), dosis intermedias de busulfán IV (Bu) y globulinas antitimocito (ATG). Si bien el uso de ATG puede prevenir la EICH crónica y aguda grave después del trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSC, por sus siglas en inglés) tanto de hermanos con HLA idénticos como de donantes no emparentados, algunos datos sugirieron que la depleción de células T in vivo con ATG en el contexto de RIC puede inducir un mayor riesgo de recaída de la enfermedad. Además, ATG induce una supresión inmunológica profunda y aumenta la incidencia de infecciones oportunistas, especialmente complicaciones relacionadas con EBV (riesgo relativo = 4.9; IC del 95 % [1,1-21,0]; p=0,03).
Por otro lado, se desarrolló ciclofosfamida (PTCy) postrasplante en dosis altas para facilitar el alo-SCT haploidéntico HLA utilizando células de médula ósea (BM) no manipuladas. PTCy fue eficaz en la prevención de la EICH tanto aguda como crónica dada su capacidad para eliminar preferentemente las células T alorreactivas y preservar las células T reguladoras, las cuales afectan las reacciones inmunitarias alogénicas. Posteriormente, también se demostró la eficacia de PTCy como única profilaxis de GVHD después del acondicionamiento mieloablativo cuando se usa BM. Sin embargo, BM no es la fuente preferida de células madre después de RIC alo-SCT, y se debate la posible eficacia de PTCy en la prevención de GVHD cuando se usan PBSC (que es la fuente de células alogénicas más utilizada en todo el mundo).
El advenimiento de la terapia PTCy es hoy en día de vanguardia. Por lo tanto, la eficacia potencial (y la rentabilidad) de PTCy para la profilaxis de GVHD puede tener un gran potencial de ahorro de ATG. Un estudio reciente de fase 2 de un solo centro (n = 49) sugirió que la PTCy sola puede no ser la profilaxis preferida para la EICH después de un trasplante de RIC con PBSC. De hecho, un análisis de cohorte emparejado comparó los resultados de la profilaxis de la EICH con tacrolimus/metotrexato e indicó tasas más altas de EICH aguda de grado II a IV (46 % frente a 19 %; cociente de riesgos instantáneos [HR], 2,8; P = 0,02) y mortalidad relacionada con el tratamiento ( HR, 3,3; P = 0,035) y peor supervivencia global (HR, 1,9; P = 0,04) con post-CY. La interpretación de los datos no aleatorios anteriores se complica aún más por la heterogeneidad (donantes relacionados y no relacionados, BM y PBSC como fuente de células madre, diferente régimen de acondicionamiento), lo que destaca la necesidad de un ensayo controlado aleatorio en un entorno estandarizado.
El objetivo final de este estudio de fase IIB es evaluar la viabilidad e informar el diseño de un estudio de fase III posterior. El presente ensayo aleatorizado está diseñado para comparar la eficacia de la adición de PTCy al estándar actual de atención con ATG después de un régimen RIC basado en Flu-Bu en la profilaxis de GVHD. El protocolo utilizará un criterio de valoración novedoso para la evaluación comparativa de las intervenciones basado en un criterio de valoración primario compuesto de supervivencia libre de recaídas y libre de EICH que mide la ausencia de morbilidad continua y representa una medida de resultado ideal después de alo-SCT.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75012
- Saint Antoine Hospital - Hematology Department
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión :
- Pacientes de 18 a 65 años
- Presencia de una neoplasia hematológica para la cual está indicado un alo-SCT de acondicionamiento de intensidad reducida (los criterios de elegibilidad para RIC allo-SCT incluyen al menos uno de los siguientes parámetros: (i) edad del paciente mayor de 50 años; (ii) muy pre- pacientes tratados que recibieron un SCT hematopoyético autólogo (auto-SCT) o con más de 2 líneas de quimioterapia antes del allo-SCT, y (iii) pacientes con un estado funcional deficiente debido a comorbilidades médicas significativas, según lo descrito por Sorror et al.
- Índice de Karnofsky ≥ 70%
- Disponibilidad de un donante de células madre hermano o no emparentado (donante no emparentado compatible con HLA 10/10)
- Método anticonceptivo eficaz en el plazo de 1 mes para mujeres y 3 meses para hombres después de la última dosis del tratamiento
- Consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
- Depuración de creatinina inferior a 30 ml/min
- Bilirrubina o aminotransferasas por encima del límite normal superior 3X
- Fracción de eyección cardíaca inferior al 40%
- Insuficiencia pulmonar con <50% de capacidad de difusión de monóxido de carbono pulmonar (DLCO)
- Hipersensibilidad conocida o contraindicación al uso de Cy y ATG postrasplante
- Cualquier circunstancia que imposibilite el uso de los medicamentos involucrados en el protocolo
- El embarazo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ciclofosfamida
Ciclofosfamida 50mg/Kg/día (día +3 y +4)
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Profilaxis de la EICH: Todos los pacientes recibirán 50 mg/kg/día de ciclofosfamida postrasplante (día +3 y +4) Y ciclosporina-A sola en caso de donante hermano HLA, o ciclosporina-A y micofenolato-mofetilo en caso de donante. Donante no emparentado compatible con HLA
Otros nombres:
30 mg/m2/día de fludarabina durante 5 días (día-6 a día-2) 130 mg/m2/día IV busulfán una vez al día durante 2 días (día -4 y -3)
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Comparador activo: Globulina antitimocitos
2,5 mg/Kg/día ATG (Thymoglobuline®) durante 2 días consecutivos (día -2 y -1)
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30 mg/m2/día de fludarabina durante 5 días (día-6 a día-2) 130 mg/m2/día IV busulfán una vez al día durante 2 días (día -4 y -3)
Profilaxis de EICH: 2,5 mg/Kg/día ATG (Thymoglobuline®) durante 2 días consecutivos (día -2 y -1) Todos los pacientes recibirán ciclosporina-A sola en caso de donante hermano HLA, o ciclosporina-A y micofenolato- mofetil (MMF) en el caso de un donante no emparentado compatible con HLA.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Criterio de valoración compuesto de supervivencia libre de recaídas y sin EICH (GRFS)
Periodo de tiempo: 12 meses
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Ausencia de EICH aguda de grado 3-4, EICH crónica que requiere tratamiento sistémico, recaída o muerte
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12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia acumulada de EICH aguda grave de grado 2-4 y grado 3-4
Periodo de tiempo: 6 meses
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La clasificación de la GVHD aguda debe realizarse según los criterios revisados de Glucksberg (Przepiorka et al., 1995).
Se registrará el momento de aparición de la EICH aguda grados II-IV y III-IV, así como el grado máximo alcanzado
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6 meses
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Incidencia acumulada de mortalidad sin recaída dentro de los primeros 12 meses después del trasplante.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Muerte sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
La recurrencia de la enfermedad se considerará un evento competitivo.
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12 meses
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Supervivencia libre de enfermedad
Periodo de tiempo: 12 meses
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Supervivencia libre de recaída: tiempo desde la fecha del trasplante hasta la muerte o la recaída, lo que ocurra primero.
El evento para este criterio de valoración es la recaída o la muerte.
Los pacientes vivos y libres de recaída de la enfermedad serán censurados en el último seguimiento.
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12 meses
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Sobrevivencia promedio.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Supervivencia global: intervalo de tiempo entre la fecha del trasplante y la muerte por cualquier causa o para los pacientes supervivientes, hasta el último seguimiento.
El evento para este criterio de valoración es la muerte por cualquier causa.
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12 meses
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Calidad de vida (QoL) con EORTC QLQ-C30
Periodo de tiempo: 12 meses
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Evaluación mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)
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12 meses
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Calidad de vida (QoL) con FACT-BMT
Periodo de tiempo: 12 meses
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Evaluación mediante el cuestionario FACT-BMT (Functional Assessment of Cancer Therapy - Bone Marrow Transplant)
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12 meses
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Medición de recuperación inmune
Periodo de tiempo: 12 meses
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Medición de la recuperación inmunitaria: número de pacientes con recuperación inmunitaria completa (subconjuntos de células T, B y dendríticas)
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12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mohamad Mohty, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedad de injerto contra huésped
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Agentes dermatológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Agentes antituberculosos
- Antibióticos, Antituberculosos
- Inhibidores de calcineurina
- Ciclofosfamida
- Ácido micofenólico
- Suero Antilinfocito
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
Otros números de identificación del estudio
- P150955
- 2016-002129-12 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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