Ciklofoszfamid versus anti-timocita globulin a GVHD profilaxishoz RIC Allo-SCT után (ATG-CyGVHD)

Az allogén őssejt-transzplantáció (allo-SCT) egy jól bevált terápia különböző hematológiai rosszindulatú daganatok kezelésére. A csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) sémák csökkenthetik a toxicitás/mortalitás arányát idős betegeknél vagy rossz egészségügyi állapotú betegeknél. A GVHD megelőzése továbbra is kihívást jelent az allo-SCT után. A Flu-ivBu kombináció egy széles körben használt RIC-kezelés, amelyet az EMA 2014 júliusa óta hagy jóvá. Az ATG és a ciklosporin-A ± mikofenolát-mofetil kombináció a GVHD profilaxis gerince ebben a helyzetben. Az ATG jó hatékonysággal képes megelőzni a GVHD-t, de magasabb toxicitás és mélyreható immunszuppresszió árán, ami hatékonyabb terápiákat igényel. A Franciaországban legszélesebb körben alkalmazott RIC-kezelés a fludarabint (Flu), az IV-buszulfán (Bu) köztes dózisait és az anti-timocita globulinokat (ATG) tartalmazza. Míg az ATG alkalmazása megakadályozhatja a súlyos akut és krónikus GVHD kialakulását allogén perifériás vér őssejt (PBSC) transzplantációját követően mind HLA-azonos testvérek, mind nem rokon donorok esetében, egyes adatok arra utalnak, hogy az in vivo T-sejt-kiürülés ATG-vel a RIC-beállításban növeli a betegség kiújulásának kockázatát. Ezenkívül az ATG mélyreható immunszuppressziót indukál, és növeli az opportunista fertőzések, különösen az EBV-vel kapcsolatos szövődmények előfordulását (relatív kockázat = 4,9; 95% CI[1,1-21,0]; P=0,03).

Másrészt a nagy dózisú poszttranszplantációs ciklofoszfamidot (PTCy) fejlesztették ki a HLA-haploidentikus allo-SCT elősegítésére manipulálatlan csontvelő-sejtek (BM) segítségével. A PTCy hatékony volt mind az akut, mind a krónikus GVHD megelőzésében, tekintettel arra, hogy előnyben részesítette az allo-reaktív T-sejteket, és megőrzi a szabályozó T-sejteket, amelyek mindegyike befolyásolja az allogén immunreakciókat. Ezt követően a PTCy, mint egyedüli GVHD profilaxis hatékonyságát is kimutatták mieloablatív kondicionálás után, BM alkalmazása esetén. A BM azonban nem a preferált őssejtek forrása a RIC allo-SCT után, és a PTCy potenciális hatékonysága a GVHD megelőzésében PBSC-k alkalmazásakor (amely az allogén sejtek leggyakrabban használt forrása világszerte) vita tárgyát képezi.

A PTCy terápia megjelenése napjainkban az élvonalban van. Így a PTCy potenciális hatékonysága (és költséghatékonysága) a GVHD profilaxisban jelentős ATG-kímélő potenciállal rendelkezhet. Egy közelmúltban végzett, egyközpontú 2. fázisú vizsgálat (n=49) azt sugallta, hogy a PTCy önmagában nem biztos, hogy az előnyben részesített GVHD profilaxis egy PBSC-vel végzett RIC-transzplantációt követően. Valóban, egy összeillesztett kohorsz-analízis összehasonlította az eredményeket a takrolimusz/metotrexát GVHD profilaxissal, és magasabb arányt mutatott az akut GVHD II-IV fokozatú (46% versus 19%; kockázati arány [HR], 2,8; P = 0,02) és a kezeléssel összefüggő mortalitás ( HR, 3,3; P = 0,035) és rosszabb általános túlélés (HR, 1,9; P = 0,04) a CY után. A fenti, nem randomizált adatok értelmezését tovább nehezíti a heterogenitás (rokon és nem rokon donorok, BM és PBSC mint őssejtforrás, eltérő kondicionáló séma), ami rávilágít egy kontrollált randomizált vizsgálat szükségességére, standardizált környezetben.

Ennek a IIB. fázisú tanulmánynak a végső célja a megvalósíthatóság felmérése és egy későbbi III. fázisú tanulmány tervezése. A jelen randomizált vizsgálat célja, hogy összehasonlítsa a PTCy hozzáadásának hatékonyságát az ATG-vel a jelenlegi ápolási standardhoz, az Flu-Bu-alapú RIC-kezelést követően a GVHD profilaxisban. A protokoll egy új végpontot használ a beavatkozások benchmarkingjához, amely a GVHD-mentes, relapszusmentes túlélés összetett elsődleges végpontján alapul, amely a folyamatos morbiditástól való mentességet méri, és ideális eredménymérőt jelent az allo-SCT után.