Ciclofosfamida versus globulina anti-timócito para profilaxia de GVHD após RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

O transplante alogênico de células-tronco (alo-SCT) é uma terapia bem estabelecida para diferentes malignidades hematológicas. Regimes de condicionamento de intensidade reduzida (RIC) podem diminuir a taxa de toxicidade/mortalidade em pacientes idosos ou em pacientes com condições médicas precárias. A profilaxia da GVHD continua sendo uma tarefa desafiadora após o alo-SCT. A combinação Flu-ivBu é um regime RIC amplamente utilizado, endossado pela EMA desde julho de 2014. ATG em combinação com ciclosporina-A ±micofenolato de mofetil é a espinha dorsal da profilaxia de GVHD neste cenário. ATG pode prevenir GVHD com uma boa eficácia, mas à custa de uma maior toxicidade e imunossupressão profunda, exigindo terapias mais eficazes. O regime RIC mais amplamente utilizado na França incorpora fludarabina (Flu), doses intermediárias de IV-busulfan (Bu) e globulinas anti-timócitos (ATG). Embora o uso de ATG possa prevenir GVHD agudo e crônico grave após transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico (PBSC) de irmãos HLA idênticos e de doadores não aparentados, alguns dados sugerem que a depleção de células T in vivo com ATG no cenário RIC pode induzir um maior risco de recaída da doença. Além disso, o ATG induz profunda imunossupressão e aumenta a incidência de infecções oportunistas, especialmente complicações relacionadas ao EBV (risco relativo=4,9; IC 95% [1,1-21,0]; P=0,03).

Por outro lado, a ciclofosfamida pós-transplante de alta dose (PTCy) foi desenvolvida para facilitar o alo-SCT HLA-haploidêntico usando células de medula óssea (BM) não manipuladas. O PTCy foi eficaz na prevenção da DECH aguda e crônica devido à sua capacidade de eliminar preferencialmente as células T alo-reativas e preservar as células T reguladoras, ambas as quais afetam as reações imunes alogênicas. Posteriormente, também foi demonstrada a eficácia do PTCy como única profilaxia de GVHD após condicionamento mieloablativo ao usar BM. No entanto, BM não é a fonte preferencial de células-tronco após RIC alo-SCT, e a eficácia potencial de PTCy na prevenção de GVHD ao usar PBSCs (que é a fonte de células alogênicas mais usada em todo o mundo) é debatida.

O advento da terapia PTCy está hoje na vanguarda. Assim, a eficácia potencial (e custo-efetividade) de PTCy para profilaxia de GVHD pode ter um grande potencial de economia de ATG. Um estudo recente de fase 2 de centro único (n = 49) sugeriu que o PTCy sozinho pode não ser a profilaxia preferida de GVHD após um transplante de RIC com PBSCs. De fato, uma análise de coorte combinada comparou os resultados com a profilaxia de GVHD com tacrolimus/metotrexato e indicou taxas mais altas de GVHD aguda grau II a IV (46% versus 19%; taxa de risco [HR], 2,8; P = 0,02) e mortalidade relacionada ao tratamento ( HR, 3,3; P =0,035) e pior sobrevida global (HR, 1,9; P=0,04) com pós-CY. A interpretação dos dados não randomizados acima é ainda mais complicada pela heterogeneidade (doadores relacionados e não relacionados, BM e PBSC como fonte de células-tronco, regime de condicionamento diferente), destacando a necessidade de um estudo randomizado controlado em um ambiente padronizado.

O objetivo final deste estudo de Fase IIB é avaliar a viabilidade e informar o projeto de um estudo subsequente de Fase III. O presente estudo randomizado foi projetado para comparar a eficácia da adição de PTCy ao padrão atual de tratamento com ATG após um regime RIC baseado em Flu-Bu na profilaxia de GVHD. O protocolo usará um novo endpoint para intervenções de referência com base em um endpoint primário composto de sobrevida livre de GVHD e livre de recaídas, que mede a ausência de morbidade contínua e representa uma medida de resultado ideal após alo-SCT.