Cyclophosphamid versus anti-thymocytglobulin til GVHD-profylakse efter RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Allogen stamcelletransplantation (allo-SCT) er en veletableret terapi for forskellige hæmatologiske maligniteter. Reduceret intensitet konditionering (RIC) regimer kan nedsætte frekvensen af ​​toksicitet/dødelighed hos ældre patienter eller hos patienter med dårlig medicinsk tilstand. GVHD-profylakse er fortsat en udfordrende opgave efter allo-SCT. Flu-ivBu-kombinationen er et meget brugt RIC-regime, godkendt af EMA siden juli 2014. ATG i kombination med cyclosporin-A ±mycophenolatmofetil er rygraden for GVHD-profylakse i denne indstilling. ATG kan forhindre GVHD med en god effekt, men på bekostning af en højere toksicitet og dyb immunsuppression, hvilket kræver mere effektive behandlinger. Den mest udbredte RIC-kur i Frankrig omfatter fludarabin (Influenza), mellemdoser af IV-busulfan (Bu) og anti-thymocytglobuliner (ATG). Mens brugen af ​​ATG kan forhindre alvorlig akut og kronisk GVHD efter allogen perifer blodstamcelle (PBSC) transplantation fra både HLA-identiske søskende og ikke-beslægtede donorer, tydede nogle data på, at in vivo T-celle-depletering med ATG i RIC-indstillingen kan inducere en højere risiko for sygdomstilbagefald. ATG inducerer også dybtgående immunundertrykkelse og øger forekomsten af ​​opportunistiske infektioner, især EBV-relaterede komplikationer (relativ risiko=4,9; 95% CI[1,1-21,0]; P=0,03).

På den anden side blev højdosis post-transplantation cyclophosphamid (PTCy) udviklet til at lette HLA-haploidentisk allo-SCT ved hjælp af umanipulerede knoglemarvsceller (BM). PTCy var effektiv til at forhindre både akut og kronisk GVHD i betragtning af dens evne til fortrinsvis at eliminere alloreaktive T-celler og bevare regulatoriske T-celler, som begge påvirker allogene immunreaktioner. Efterfølgende blev effektiviteten af ​​PTCy som eneste GVHD-profylakse efter myeloablativ konditionering ved brug af BM også vist. BM er imidlertid ikke den foretrukne kilde til stamceller efter RIC allo-SCT, og den potentielle effekt af PTCy til at forhindre GVHD ved brug af PBSC'er (som er den mest anvendte kilde til allogene celler på verdensplan) diskuteres.

Fremkomsten af ​​PTCy-terapi er i dag på forkant. Den potentielle effektivitet (og omkostningseffektivitet) af PTCy til GVHD-profylakse kan således have et stort ATG-besparende potentiale. Et nyligt enkeltcenter fase 2-studie (n=49) antydede, at PTCy alene muligvis ikke er den foretrukne GVHD-profylakse efter en RIC-transplantation med PBSC'er. En matchet kohorteanalyse sammenlignede faktisk resultater med tacrolimus/methotrexat GVHD-profylakse og indikerede højere rater af akut GVHD grad II til IV (46 % versus 19 %; hazard ratio [HR], 2,8; P = 0,02) og behandlingsrelateret dødelighed ( HR, 3,3; P =0,035) og dårligere samlet overlevelse (HR, 1,9; P=0,04) med post-CY. Fortolkning af ovenstående ikke-randomiserede data kompliceres yderligere af heterogenitet (relaterede og ikke-relaterede donorer, BM og PBSC som stamcellekilde, forskelligt konditioneringsregime), hvilket fremhæver behovet for et kontrolleret randomiseret forsøg i en standardiseret indstilling.

Det endelige mål med dette fase IIB-studie er at vurdere gennemførligheden og informere designet af et efterfølgende fase III-studie. Det nuværende randomiserede forsøg er designet til at sammenligne effektiviteten af ​​tilsætningen af ​​PTCy til den nuværende standardbehandling med ATG efter et Flu-Bu-baseret RIC-regime til GVHD-profylakse. Protokollen vil bruge et nyt endepunkt til benchmarking af interventioner baseret på et sammensat primært endepunkt af GVHD-fri, tilbagefaldsfri overlevelse, som måler frihed fra vedvarende morbiditet og repræsenterer et ideelt resultatmål efter allo-SCT.