Cyklofosfamid versus antithymocytární globulin pro profylaxi GVHD po RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Alogenní transplantace kmenových buněk (allo-SCT) je dobře zavedenou terapií různých hematologických malignit. Režimy kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) mohou snížit míru toxicity/úmrtnosti u starších pacientů nebo u pacientů se špatným zdravotním stavem. Profylaxe GVHD zůstává po allo-SCT náročným úkolem. Kombinace Flu-ivBu je široce používaný režim RIC, který EMA schválila od července 2014. ATG v kombinaci s cyklosporinem-A ±mykofenolátmofetilem je páteří profylaxe GVHD v této situaci. ATG může zabránit GVHD s dobrou účinností, ale za cenu vyšší toxicity a hluboké imunosuprese, což vyžaduje účinnější terapie. Nejrozšířenější režim RIC ve Francii zahrnuje fludarabin (Chřipka), střední dávky IV-busulfanu (Bu) a antithymocytární globuliny (ATG). Zatímco použití ATG může zabránit závažné akutní a chronické GVHD po alogenní transplantaci kmenových buněk periferní krve (PBSC) od HLA-identických sourozenců i nepříbuzných dárců, některé údaje naznačují, že in vivo deplece T-buněk s ATG v nastavení RIC může vyvolávat vyšší riziko recidivy onemocnění. ATG také vyvolává hlubokou imunosupresi a zvyšuje výskyt oportunních infekcí, zejména komplikací souvisejících s EBV (relativní riziko = 4,9; 95% CI [1,1-21,0]; P = 0,03).

Na druhé straně byl vyvinut vysokodávkovaný potransplantační cyklofosfamid (PTCy) pro usnadnění HLA-haploidentické allo-SCT pomocí nemanipulovaných buněk kostní dřeně (BM). PTCy byl účinný v prevenci jak akutní, tak chronické GVHD vzhledem ke své schopnosti přednostně eliminovat allo-reaktivní T buňky a zachovat regulační T buňky, z nichž oba ovlivňují alogenní imunitní reakce. Následně byla také prokázána účinnost PTCy jako jediné profylaxe GVHD po myeloablativním kondicionování při použití BM. BM však není preferovaným zdrojem kmenových buněk po RIC allo-SCT a potenciální účinnost PTCy na prevenci GVHD při použití PBSC (což je celosvětově nejčastěji používaný zdroj alogenních buněk) je diskutována.

Nástup terapie PTCy je v dnešní době na špici. Potenciální účinnost (a nákladová efektivita) PTCy pro profylaxi GVHD tedy může mít velký potenciál šetřit ATG. Nedávná studie fáze 2 s jedním centrem (n=49) naznačila, že samotný PTCy nemusí být preferovanou profylaxií GVHD po transplantaci RIC s PBSC. Odpovídající kohortová analýza porovnávala výsledky s profylaxi GVHD takrolimus/methotrexát a indikovala vyšší míru akutní GVHD stupně II až IV (46 % oproti 19 %; poměr rizika [HR], 2,8; P = 0,02) a mortalitu související s léčbou ( HR 3,3; P = 0,035) a horší celkové přežití (HR 1,9; P = 0,04) po CY. Interpretace výše uvedených nerandomizovaných dat je dále komplikována heterogenitou (příbuzní a nepříbuzní dárci, BM a PBSC jako zdroj kmenových buněk, odlišný režim kondicionování), což zdůrazňuje potřebu kontrolované randomizované studie ve standardizovaném prostředí.

Konečným cílem této studie fáze IIB je posoudit proveditelnost a poskytnout informace pro návrh následné studie fáze III. Tato randomizovaná studie je navržena tak, aby porovnala účinnost přidání PTCy k současné standardní péči s ATG po režimu RIC založeném na Flu-Bu na profylaxi GVHD. Protokol bude používat nový cílový bod pro benchmarking intervencí založený na složeném primárním cíli přežití bez GVHD a bez relapsu, který měří osvobození od pokračující morbidity a představuje ideální měřítko výsledku po allo-SCT.