Cyklofosfamid versus anti-tymocyttglobulin for GVHD-profylakse etter RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT) er en veletablert terapi for ulike hematologiske maligniteter. Regimer med redusert intensitet (RIC) kan redusere toksisitet/dødelighet hos eldre pasienter, eller hos pasienter med dårlig medisinsk tilstand. GVHD-profylakse er fortsatt en utfordrende oppgave etter allo-SCT. Flu-ivBu-kombinasjonen er et mye brukt RIC-regime, godkjent av EMA siden juli 2014. ATG i kombinasjon med cyklosporin-A ±mykofenolatmofetil er ryggraden for GVHD-profylakse i denne innstillingen. ATG kan forhindre GVHD med god effekt, men på bekostning av høyere toksisitet og dyp immunsuppresjon, noe som krever mer effektive terapier. Det mest brukte RIC-regimet i Frankrike inkluderer fludarabin (influensa), mellomdoser av IV-busulfan (Bu) og anti-tymocyttglobuliner (ATG). Mens bruk av ATG kan forhindre alvorlig akutt og kronisk GVHD etter allogen perifer blodstamcelle (PBSC) transplantasjon fra både HLA-identiske søsken og urelaterte donorer, antydet noen data at in vivo T-celle utarming med ATG i RIC-settingen kan indusere en høyere risiko for tilbakefall av sykdommen. ATG induserer også dyp immunsuppresjon og øker forekomsten av opportunistiske infeksjoner, spesielt EBV-relaterte komplikasjoner (relativ risiko=4,9; 95 % CI[1,1-21,0]; P=0,03).

På den annen side ble høydose cyklofosfamid (PTCy) etter transplantasjon utviklet for å lette HLA-haploidentisk allo-SCT ved bruk av umanipulerte benmargsceller (BM). PTCy var effektiv for å forhindre både akutt og kronisk GVHD gitt dens evne til å fortrinnsvis eliminere alloreaktive T-celler og bevare regulatoriske T-celler, som begge påvirker allogene immunreaksjoner. Deretter ble også effekten av PTCy som eneste GVHD-profylakse etter myeloablativ kondisjonering ved bruk av BM vist. Imidlertid er BM ikke den foretrukne kilden til stamceller etter RIC allo-SCT, og den potensielle effekten av PTCy for å forhindre GVHD ved bruk av PBSCs (som er den mest brukte kilden til allogene celler over hele verden) diskuteres.

Ankomsten av PTCy-terapi er i dag på forkant. Dermed kan den potensielle effekten (og kostnadseffektiviteten) av PTCy for GVHD-profylakse ha et stort ATG-sparepotensial. En fersk fase 2-studie med enkeltsenter (n=49) antydet at PTCy alene kanskje ikke er den foretrukne GVHD-profylaksen etter en RIC-transplantasjon med PBSCs. Faktisk sammenlignet en matchet kohortanalyse utfall med takrolimus/metotreksat GVHD-profylakse og indikerte høyere rater av akutt GVHD grad II til IV (46 % versus 19 %; hazard ratio [HR], 2,8; P = 0,02) og behandlingsrelatert dødelighet ( HR, 3,3; P =0,035) og dårligere total overlevelse (HR, 1,9; P=0,04) med post-CY. Tolkning av de ovennevnte ikke-randomiserte dataene er ytterligere komplisert av heterogenitet (relaterte og ikke-relaterte givere, BM og PBSC som stamcellekilde, forskjellig kondisjoneringsregime), som fremhever behovet for en kontrollert randomisert studie i en standardisert setting.

Det endelige målet med denne fase IIB-studien er å vurdere gjennomførbarheten og informere utformingen av en påfølgende fase III-studie. Den nåværende randomiserte studien er utformet for å sammenligne effekten av tillegg av PTCy til gjeldende standardbehandling med ATG etter et influensa-Bu-basert RIC-regime på GVHD-profylakse. Protokollen vil bruke et nytt endepunkt for benchmarking av intervensjoner basert på et sammensatt primært endepunkt av GVHD-fri, tilbakefallsfri overlevelse som måler frihet fra pågående sykelighet og representerer et ideelt utfallsmål etter allo-SCT.