Cyclofosfamide versus antithymocytglobuline voor GVHD-profylaxe na RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT) is een gevestigde therapie voor verschillende hematologische maligniteiten. Conditioneringsregimes met verminderde intensiteit (RIC) kunnen de snelheid van toxiciteit/mortaliteit bij oudere patiënten of bij patiënten met een slechte medische toestand verminderen. GVHD-profylaxe blijft een uitdagende taak na allo-SCT. De Flu-ivBu-combinatie is een veelgebruikt RIC-regime, goedgekeurd door EMA sinds juli 2014. ATG in combinatie met ciclosporine-A ±mycofenolaatmofetil vormt de ruggengraat voor GVHD-profylaxe in deze setting. ATG kan GVHD voorkomen met een goede werkzaamheid, maar gaat ten koste van een hogere toxiciteit en diepgaande immunosuppressie, waardoor effectievere therapieën nodig zijn. Het meest gebruikte RIC-regime in Frankrijk omvat fludarabine (Flu), intermediaire doses van IV-busulfan (Bu) en anti-thymocytglobulines (ATG). Hoewel het gebruik van ATG ernstige acute en chronische GVHD kan voorkomen na transplantatie van allogene perifere bloedstamcellen (PBSC) van zowel HLA-identieke broer of zus als niet-verwante donoren, suggereerden sommige gegevens dat in-vivo T-celdepletie met ATG in de RIC-setting kan leiden tot een hoger risico op terugval van de ziekte. Ook induceert ATG ernstige immuunsuppressie en verhoogt het de incidentie van opportunistische infecties, vooral EBV-gerelateerde complicaties (relatief risico=4,9; 95% BI[ 1,1-21,0]; P=0,03).

Aan de andere kant werd een hoge dosis post-transplantatie cyclofosfamide (PTCy) ontwikkeld om HLA-haplo-identieke allo-SCT te vergemakkelijken met behulp van niet-gemanipuleerde beenmergcellen (BM). PTCy was effectief in het voorkomen van zowel acute als chronische GVHD, gezien zijn vermogen om bij voorkeur allo-reactieve T-cellen te elimineren en regulatoire T-cellen te behouden, die beide van invloed zijn op allogene immuunreacties. Vervolgens werd ook de werkzaamheid van PTCy als enige GVHD-profylaxe na myeloablatieve conditionering bij gebruik van BM aangetoond. BM is echter niet de geprefereerde bron van stamcellen na RIC allo-SCT, en de potentiële werkzaamheid van PTCy bij het voorkomen van GVHD bij gebruik van PBSC's (wat wereldwijd de meest gebruikte bron van allogene cellen is) wordt besproken.

De opkomst van PTCy-therapie is tegenwoordig toonaangevend. De potentiële werkzaamheid (en kosteneffectiviteit) van PTCy voor GVHD-profylaxe kan dus een groot ATG-sparend potentieel hebben. Een recent single-center fase 2-onderzoek (n=49) suggereerde dat PTCy alleen mogelijk niet de geprefereerde GVHD-profylaxe is na een RIC-transplantatie met PBSC's. Een gematchte cohortanalyse vergeleek inderdaad de uitkomsten met tacrolimus/methotrexaat GVHD-profylaxe en wees op hogere percentages acute GVHD graad II tot IV (46% versus 19%; hazard ratio [HR], 2,8; P = 0,02) en behandelingsgerelateerde mortaliteit ( HR, 3,3; P = 0,035) en slechtere totale overleving (HR, 1,9; P = 0,04) met post-CY. Interpretatie van de bovenstaande niet-gerandomiseerde gegevens wordt verder bemoeilijkt door heterogeniteit (verwante en niet-verwante donoren, BM en PBSC als stamcelbron, ander conditioneringsregime), wat de noodzaak benadrukt van een gecontroleerde gerandomiseerde studie in een gestandaardiseerde setting.

Het uiteindelijke doel van deze Fase IIB-studie is het beoordelen van de haalbaarheid en het ontwerp van een volgende Fase III-studie. De huidige gerandomiseerde studie is ontworpen om de werkzaamheid te vergelijken van de toevoeging van PTCy aan de huidige zorgstandaard met ATG na een op griep-Bu gebaseerd RIC-regime op GVHD-profylaxe. Het protocol zal een nieuw eindpunt gebruiken voor het benchmarken van interventies op basis van een samengesteld primair eindpunt van GVHD-vrije, terugvalvrije overleving dat de vrijheid van aanhoudende morbiditeit meet en een ideale uitkomstmaat vertegenwoordigt na allo-SCT.