Cyklofosfamid kontra globulina antytymocytowa w profilaktyce GVHD po RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych (allo-SCT) jest dobrze ugruntowaną terapią różnych nowotworów hematologicznych. Schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC) mogą zmniejszyć częstość toksyczności/śmiertelności u pacjentów w podeszłym wieku lub u pacjentów w złym stanie medycznym. Profilaktyka GVHD pozostaje trudnym zadaniem po allo-SCT. Połączenie Flu-ivBu jest szeroko stosowanym schematem RIC, zatwierdzonym przez EMA od lipca 2014 r. ATG w połączeniu z cyklosporyną-A ±mykofenolanem mofetylu jest podstawą profilaktyki GVHD w tej sytuacji. ATG może zapobiegać GVHD z dobrą skutecznością, ale kosztem wyższej toksyczności i głębokiej immunosupresji, co wymaga skuteczniejszych terapii. Najszerzej stosowany schemat RIC we Francji obejmuje fludarabinę (grypa), pośrednie dawki busulfanu dożylnego (Bu) i globuliny antytymocytowe (ATG). Chociaż stosowanie ATG może zapobiegać ciężkiej ostrej i przewlekłej GVHD po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) zarówno od rodzeństwa identycznego z HLA, jak i od dawców niespokrewnionych, niektóre dane sugerują, że wyczerpanie komórek T in vivo za pomocą ATG w ustawieniu RIC może zwiększają ryzyko nawrotu choroby. Ponadto ATG indukuje głęboką supresję immunologiczną i zwiększa częstość występowania zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza powikłań związanych z EBV (ryzyko względne = 4,9; 95% CI [1,1-21,0]; P=0,03).

Z drugiej strony, opracowano wysokodawkowy cyklofosfamid potransplantacyjny (PTCy) w celu ułatwienia allo-SCT haploidentycznego HLA przy użyciu niemanipulowanych komórek szpiku kostnego (BM). PTCy była skuteczna w zapobieganiu zarówno ostrej, jak i przewlekłej GVHD, biorąc pod uwagę jej zdolność do preferencyjnego eliminowania alloreaktywnych limfocytów T i zachowania regulatorowych limfocytów T, z których oba wpływają na allogeniczne reakcje immunologiczne. Następnie wykazano również skuteczność PTCy jako jedynej profilaktyki GVHD po kondycjonowaniu mieloablacyjnym przy użyciu BM. Jednak BM nie jest preferowanym źródłem komórek macierzystych po allo-SCT RIC, a potencjalna skuteczność PTCy w zapobieganiu GVHD przy użyciu PBSC (które są najczęściej używanym źródłem komórek allogenicznych na świecie) jest przedmiotem dyskusji.

Pojawienie się terapii PTCy jest obecnie w czołówce. Zatem potencjalna skuteczność (i opłacalność) PTCy w profilaktyce GVHD może mieć duży potencjał oszczędzania ATG. Niedawne pojedyncze badanie fazy 2 (n = 49) sugerowało, że sama PTCy może nie być preferowaną profilaktyką GVHD po przeszczepie RIC z PBSC. Rzeczywiście, dopasowana analiza kohortowa porównała wyniki z profilaktyką GVHD takrolimusem / metotreksatem i wykazała wyższe wskaźniki ostrej GVHD stopnia II do IV (46% w porównaniu z 19%; współczynnik ryzyka [HR], 2,8; p = 0,02) i śmiertelność związana z leczeniem ( HR, 3,3; P = 0,035) i gorsze całkowite przeżycie (HR, 1,9; P = 0,04) po CY. Interpretację powyższych nierandomizowanych danych dodatkowo komplikuje heterogeniczność (pokrewni i niespokrewnieni dawcy, BM i PBSC jako źródło komórek macierzystych, inny schemat kondycjonowania), podkreślając potrzebę kontrolowanego badania z randomizacją w wystandaryzowanych warunkach.

Ostatecznym celem tego badania fazy IIB jest ocena wykonalności i poinformowanie o projekcie kolejnego badania fazy III. Obecne randomizowane badanie ma na celu porównanie skuteczności dodania PTCy do obecnego standardu opieki z ATG po schemacie RIC opartym na Flu-Bu w profilaktyce GVHD. Protokół wykorzysta nowy punkt końcowy do analizy porównawczej interwencji w oparciu o złożony pierwszorzędowy punkt końcowy przeżycia wolnego od GVHD, wolnego od nawrotów, który mierzy wolność od ciągłej zachorowalności i stanowi idealną miarę wyniku po allo-SCT.