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Cyclophosphamid versus Anti-Thymozyten-Globulin zur GVHD-Prophylaxe nach RIC Allo-SCT (ATG-CyGVHD)

19. November 2020 aktualisiert von: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Die Studie ist als zweiarmige, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie konzipiert, in der Cyclophosphamid mit Anti-Thymozyten-Globulin zur Graft-versus-Host-Disease (GVHD)-Prophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Malignomen verglichen wird, die sich einer konditionierenden hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität unterziehen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) ist eine gut etablierte Therapie für verschiedene hämatologische Malignome. Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität (RIC) können die Toxizitäts-/Mortalitätsrate bei älteren Patienten oder bei Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand verringern. Die GVHD-Prophylaxe bleibt nach allo-SCT eine herausfordernde Aufgabe. Die Flu-ivBu-Kombination ist ein weit verbreitetes RIC-Regime, das seit Juli 2014 von der EMA empfohlen wird. ATG in Kombination mit Cyclosporin-A ±Mycophenolatmofetil ist das Rückgrat für die GVHD-Prophylaxe in diesem Setting. ATG kann GVHD mit guter Wirksamkeit verhindern, jedoch auf Kosten einer höheren Toxizität und einer starken Immunsuppression, was wirksamere Therapien erfordert. Das am weitesten verbreitete RIC-Regime in Frankreich umfasst Fludarabin (Grippe), intravenöse Dosen von Busulfan (Bu) und Anti-Thymozyten-Globuline (ATG). Während die Anwendung von ATG eine schwere akute und chronische GVHD nach einer allogenen Transplantation peripherer Blutstammzellen (PBSC) sowohl von HLA-identischen Geschwistern als auch von nicht verwandten Spendern verhindern kann, deuten einige Daten darauf hin, dass eine In-vivo-T-Zell-Depletion mit ATG im RIC-Setting möglich ist ein höheres Risiko für einen Krankheitsrückfall hervorrufen. Außerdem induziert ATG eine tiefgreifende Immunsuppression und erhöht die Inzidenz opportunistischer Infektionen, insbesondere EBV-bedingter Komplikationen (relatives Risiko = 4,9; 95 % KI [1,1–21,0]; P=0,03).

Andererseits wurde hochdosiertes Posttransplantations-Cyclophosphamid (PTCy) entwickelt, um HLA-haploidentische allo-SCT mit unmanipulierten Knochenmarkzellen (BM) zu erleichtern. PTCy verhinderte sowohl akute als auch chronische GVHD wirksam, da es alloreaktive T-Zellen bevorzugt eliminieren und regulatorische T-Zellen erhalten kann, die beide allogene Immunreaktionen beeinflussen. Anschließend wurde auch die Wirksamkeit von PTCy als alleinige GVHD-Prophylaxe nach myeloablativer Konditionierung bei Verwendung von BM gezeigt. BM ist jedoch nicht die bevorzugte Quelle für Stammzellen nach RIC allo-SCT, und die potenzielle Wirksamkeit von PTCy zur Vorbeugung von GVHD bei Verwendung von PBSCs (die weltweit am häufigsten verwendete Quelle allogener Zellen) wird diskutiert.

Das Aufkommen der PTCy-Therapie ist heutzutage auf dem neuesten Stand. Somit kann die potenzielle Wirksamkeit (und Kosteneffektivität) von PTCy für die GVHD-Prophylaxe ein großes ATG-Einsparungspotenzial haben. Eine aktuelle Single-Center-Phase-2-Studie (n=49) legte nahe, dass PTCy allein möglicherweise nicht die bevorzugte GVHD-Prophylaxe nach einer RIC-Transplantation mit PBSCs ist. Tatsächlich verglich eine abgestimmte Kohortenanalyse die Ergebnisse mit der Tacrolimus/Methotrexat-GVHD-Prophylaxe und zeigte höhere Raten von akuter GVHD Grad II bis IV (46 % versus 19 %; Hazard Ratio [HR], 2,8; P = 0,02) und behandlungsbedingte Mortalität ( HR, 3,3; P = 0,035) und schlechteres Gesamtüberleben (HR, 1,9; P = 0,04) mit Post-CY. Die Interpretation der oben genannten nicht randomisierten Daten wird durch die Heterogenität (verwandte und nicht verwandte Spender, BM und PBSC als Stammzellquelle, unterschiedliches Konditionierungsschema) weiter erschwert, was die Notwendigkeit einer kontrollierten randomisierten Studie in einem standardisierten Umfeld unterstreicht.

Das ultimative Ziel dieser Phase-IIB-Studie ist es, die Machbarkeit zu bewerten und das Design einer nachfolgenden Phase-III-Studie zu informieren. Die vorliegende randomisierte Studie soll die Wirksamkeit der Zugabe von PTCy zum aktuellen Behandlungsstandard mit ATG nach einer Grippe-Bu-basierten RIC-Therapie zur GVHD-Prophylaxe vergleichen. Das Protokoll wird einen neuartigen Endpunkt für Benchmarking-Interventionen verwenden, der auf einem zusammengesetzten primären Endpunkt von GVHD-freiem, rezidivfreiem Überleben basiert, der die Freiheit von anhaltender Morbidität misst und ein ideales Ergebnismaß nach allo-SCT darstellt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

94

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Paris, Frankreich, 75012
        • Saint Antoine Hospital - Hematology Department

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 65 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien :

  • Patienten im Alter zwischen 18 und 65 Jahren
  • Vorliegen einer hämatologischen Malignität, für die eine konditionierende allo-SCT mit reduzierter Intensität indiziert ist (Zulassungskriterien für RIC allo-SCT umfassen mindestens einen der folgenden Parameter: (i) Patientenalter über 50 Jahre; (ii) stark prä- behandelte Patienten, die eine autologe hämatopoetische SCT (auto-SCT) oder mehr als 2 Chemotherapielinien vor der allo-SCT erhielten, und (iii) Patienten mit schlechtem Leistungsstatus aufgrund signifikanter medizinischer Komorbiditäten, wie von Sorror et al.
  • Karnofsky-Index ≥ 70 %
  • Verfügbarkeit eines Geschwister- oder nicht verwandten Stammzellspenders (10/10-HLA-abgestimmter nicht verwandter Spender)
  • Wirksame Verhütungsmethode innerhalb von 1 Monat für Frauen und 3 Monate für Männer nach der letzten Behandlungsdosis
  • Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min
  • Bilirubin oder Aminotransferasen über dem 3-fachen der oberen Normgrenze
  • Herzauswurffraktion unter 40 %
  • Lungenfunktionsstörung mit <50 % Lungenkohlenmonoxid-Diffusionskapazität (DLCO)
  • Bekannte Überempfindlichkeit oder Kontraindikation für die Anwendung von Cy und ATG nach der Transplantation
  • Jeder Umstand, der die Verwendung der im Protokoll enthaltenen Medikamente ausschließt
  • Schwangerschaft

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Verhütung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Cyclophosphamid
50 mg/kg/Tag Cyclophosphamid (Tag +3 und +4)
Arzneimittel: Cyclophosphamid
GVHD-Prophylaxe: Alle Patienten erhalten nach der Transplantation 50 mg/kg/Tag Cyclophosphamid (Tag +3 und +4) UND Cyclosporin-A allein im Falle eines HLA-Geschwisterspenders oder Cyclosporin-A und Mycophenolat-Mofetil im Falle einer HLA-abgestimmter, nicht verwandter Spender
Andere Namen:
  • Cyclophosphamid + Cyclosporin-A +/-Mycophenolat-Mofetil
Arzneimittel: Konditionierungsschema
30 mg/m2/Tag Fludarabin für 5 Tage (Tag 6 bis Tag 2) 130 mg/m2/Tag i.v. Busulfan einmal täglich für 2 Tage (Tag -4 und -3)
Aktiver Komparator: Anti-Thymozyten-Globulin
2,5 mg/kg/Tag ATG (Thymoglobuline®) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -2 und -1)
Arzneimittel: Konditionierungsschema
30 mg/m2/Tag Fludarabin für 5 Tage (Tag 6 bis Tag 2) 130 mg/m2/Tag i.v. Busulfan einmal täglich für 2 Tage (Tag -4 und -3)
Arzneimittel: Anti-Thymozyten-Globulin
GVHD-Prophylaxe: 2,5 mg/kg/Tag ATG (Thymoglobulin®) an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag -2 und -1) Alle Patienten erhalten Cyclosporin-A allein im Falle eines HLA-Geschwisterspenders oder Cyclosporin-A und Mycophenolat- Mofetil (MMF) im Falle eines HLA-passenden, nicht verwandten Spenders.
Andere Namen:
  • Anti-Thymozyten-Globulin + Cyclosporin-A +/-Mycophenolat-Mofetil

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zusammengesetzter Endpunkt von GVHD-freiem, rezidivfreiem Überleben (GRFS)
Zeitfenster: 12 Monate
Fehlen einer akuten GVHD Grad 3–4, einer chronischen GVHD, die eine systemische Behandlung erfordert, Rückfall oder Tod
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kumulative Inzidenz schwerer akuter GVHD Grad 2–4 und Grad 3–4
Zeitfenster: 6 Monate
Die Einstufung einer akuten GVHD sollte nach den überarbeiteten Glucksberg-Kriterien erfolgen (Przepiorka et al., 1995). Der Zeitpunkt des Einsetzens der akuten akuten GVHD der Grade II-IV und III-IV sowie der erreichte Maximalgrad werden aufgezeichnet
6 Monate
Kumulative Inzidenz von nicht rückfallbedingter Mortalität innerhalb der ersten 12 Monate nach Transplantation.
Zeitfenster: 12 Monate
Tod ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit. Das Wiederauftreten der Krankheit wird als konkurrierendes Ereignis betrachtet.
12 Monate
Krankheitsfreies Überleben
Zeitfenster: 12 Monate
Rückfallfreies Überleben: Zeit vom Datum der Transplantation bis zum Tod oder Rückfall, je nachdem, was zuerst eintritt. Das Ereignis für diesen Endpunkt ist Rückfall oder Tod. Patienten, die leben und frei von einem Krankheitsrückfall sind, werden bei der letzten Nachuntersuchung zensiert
12 Monate
Gesamtüberleben.
Zeitfenster: 12 Monate
Gesamtüberleben: Zeitintervall zwischen dem Datum der Transplantation und dem Tod jeglicher Ursache oder für überlebende Patienten bis zur letzten Nachsorge. Das Ereignis für diesen Endpunkt ist Tod jeglicher Ursache.
12 Monate
Lebensqualität (QoL) mit EORTC QLQ-C30
Zeitfenster: 12 Monate
Auswertung durch den Fragebogen EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30)
12 Monate
Lebensqualität (QoL) mit FACT-BMT
Zeitfenster: 12 Monate
Evaluation durch den Fragebogen FACT-BMT (Functional Assessment of Cancer Therapy - Bone Marrow Transplant)
12 Monate
Messung der Immunerholung
Zeitfenster: 12 Monate
Messung der Immunerholung: Anzahl der Patienten mit vollständiger Immunerholung (Untergruppen von T-, B- und dendritischen Zellen)
12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Ermittler

  • Hauptermittler: Mohamad Mohty, PU-PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

6. April 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

12. Oktober 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

12. Oktober 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

12. August 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. August 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. August 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

20. November 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

19. November 2020

Zuletzt verifiziert

1. November 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • P150955
  • 2016-002129-12 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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