糖尿病による神経障害の治療における静脈内免疫グロブリン療法の有効性

糖尿病の治療誘発性神経障害 (TIND) は、インスリン神経炎とも呼ばれ、長期にわたる高血糖の病歴を持つ個人の急速な血糖コントロールの状況で発生する神経障害のまれな医原性原因であると考えられています。

最近の論文で、研究者らは、三次糖尿病性神経障害紹介センターで見られたすべての患者の系統的レビューにより、5年間に見られた患者の10％以上でTINDの診断が得られたと報告しました. これらの個人は、血糖コントロールの急激な改善の結果として、神経障害の症状を発症しました. ＴＩＮＤに関連するニューロパシーは、急性発症の痛みを伴う小さな線維性および自律神経性ニューロパシーであるが、網膜症および腎症の同時​​発症にも関連している。

TIND は、いくつかの点で、最も一般的な糖尿病の全身性神経障害である遠位感覚運動性多発神経障害とは異なります。 神経因性疼痛は、糖尿病性感覚運動性多発ニューロパチー (DSP) におけるより潜行性の発症とは対照的に、血糖変化の 8 週間以内に現れる急性発症を有する。 TIND の痛みはより深刻で、オピオイドを含む介入への反応が乏しいのに対し、DSP 患者のほとんどは非オピオイド介入に反応します。 痛みの分布は TIND 患者の長さに依存しますが、DSP よりもはるかに広範囲であることが多く、関連するアロディニアと痛覚過敏がはるかに一般的です。 自律神経症状および徴候は、DSP の有病率が比較的低く、徐々に発症し、進行が遅いのとは対照的に、一般的で顕著であり、急性に現れます。 最後に、一部の患者では、痛みと自律神経の両方の特徴が元に戻る場合があります。

このグルコースの変化が神経損傷および/または機能不全を引き起こす病原性メカニズムは知られていません。 提案された機序には、上尿膜動静脈シャントによる神経内膜虚血、グルコース欠乏によるアポトーシス、再発性低血糖による微小血管ニューロン損傷、および再生中の軸索芽の異所性発火が含まれますが、これらの可能性は証明されていません。 TIND の原因としての炎症の潜在的な役割は、実験的低血糖によって引き起こされる炎症誘発性サイトカインの増加を示す研究によって裏付けられています。 これは、痛覚過敏と低血糖への以前の暴露との関連によって強化されます。

その他の微小血管合併症は、TIND 患者によく見られます。 私たちのコホートにおけるTIND、網膜症、および腎症の同時​​発症は、微小血管疾患を引き起こす可能性が高い一般的な全身メカニズムを示唆しています。 「網膜症の早期悪化」に関する以前の報告では、グリコシル化ヘモグロビンが 1 パーセント減少するごとに網膜症の発症リスクが高くなり、TIND における神経障害の発症と同様の結果が得られました。 さらに、低血糖、炎症誘発性サイトカインの産生、および網膜症の発症の間の関連が提案されています。

治療誘発性神経障害は、血糖コントロールが不十分な患者における急性の痛みを伴う自律神経障害の医原性の原因です。 根本的なメカニズムはまだわかっていませんが、急速な血糖コントロールと微小血管合併症の発症との間には明確な関係があります。 TIND患者におけるサイトカインのアップレギュレーションに関する我々の予備データ、および網膜症の早期悪化で指摘された同様の発見は、早期介入が転帰を改善する可能性を示唆しています。

研究者は、縦方向に TIND を持つ 100 人以上の個人を調査しました。 特徴的な疾患の進行は十分に説明されており、HbA1c の変化の大きさに関連しています。 すべての患者は、重度の神経因性疼痛と進行性小線維および自律神経障害を発症します。 神経障害は 18 ～ 24 か月かけて進行し、その後徐々に改善する可能性があります。

研究者は、迅速な血糖コントロールの設定で自律神経障害および末梢神経障害の急性発症を発症した TIND 患者 4 人を調査しました。 4 人全員が、定期的に詳細な神経学的検査、神経線維密度の皮膚生検分析、自律神経機能検査、および網膜検査を受けました。

神経因性疼痛の発症から 4 週間以内 (血糖値の変化から 8 週間以内) に、免疫グロブリンを 2 グラム/kg の用量で 0.4 グラム/kg の用量を 5 回に分けて 5 日間投与する試験が提供されました。 4 人の患者のうち 3 人で、4 週間の免疫グロブリン投与により、神経因性疼痛 (>50%) と自律神経機能障害が大幅に改善されました。 さらに、6 か月後に表皮内神経線維密度が臨床的に有意に増加しました (未治療の個人の大規模なコホートでは見られなかった所見)。 1人の患者は、神経因性疼痛または自律神経機能障害の明確な改善を示しませんでした. 免疫グロブリンを投与する前に、研究者はこれら 4 人の循環サイトカインレベルを測定しました。 反応した人は、反応しなかった人よりも循環サイトカインレベルが高い傾向がありました。

研究者らは、TIND患者の神経因性疼痛と神経線維の構造と機能の両方を改善するIVIGの有効性を判断するための前向き治療研究を提案しています。 さらに、研究者は、この試験の成功を予測するメカニズムを定義しようとします。