Suonensisäisen immunoglobuliinihoidon teho diabeteksen aiheuttaman neuropatian hoidossa

Hoidon aiheuttaman diabeteksen neuropatian (TIND), jota kutsutaan myös insuliinineuriitiksi, uskotaan olevan harvinainen iatrogeeninen neuropatian syy, jota esiintyy nopean glukoositasapainon yhteydessä henkilöillä, joilla on ollut pitkittynyt hyperglykemia.

Äskettäisessä artikkelissa tutkijat raportoivat, että järjestelmällinen tarkastelu kaikista potilaista, jotka on nähty tertiäärisen diabeettisen neuropatian lähetekeskuksessa, johti TIND-diagnoosiin > 10 %:lla potilaista, joita on tavattu viiden vuoden aikana. Näille henkilöille kehittyi neuropatian oireita verensokeritasapainon äkillisen paranemisen seurauksena. TIND:iin liittyvä neuropatia on tuskallinen pieni kuitu ja autonominen neuropatia, joka alkaa akuutisti, mutta se liittyy myös retinopatian ja nefropatian samanaikaiseen kehittymiseen.

TIND eroaa diabeteksen yleisimmästä yleistyneestä neuropatiasta, distaalisesta sensorimotorisesta polyneuropatiasta, monessa suhteessa. Neuropaattinen kipu alkaa akuuttisti, ja se ilmaantuu 8 viikon sisällä glykeemisestä muutoksesta, toisin kuin diabeettisen sensomotorisen polyneuropatian (DSP) salakavalampi puhkeaminen. TIND-kipu on vakavampaa ja reagoi heikosti interventioihin, mukaan lukien opioidit, kun taas useimmat potilaat, joilla on DSP, reagoivat muihin kuin opioideihin. Vaikka kivun jakautuminen riippuu pituudesta TIND-potilailla, se on usein paljon laajempi kuin DSP:ssä ja siihen liittyvä allodynia ja hyperalgesia ovat paljon yleisempiä. Autonomiset oireet ja merkit ovat yleisiä, ilmeisiä ja ilmaantuvat akuutisti, toisin kuin DSP:n suhteellisen alhaisempi esiintyvyys, asteittainen alkaminen ja hidas eteneminen. Lopuksi, sekä kipu että autonomiset piirteet voivat olla palautuvia joillakin potilailla.

Patogeenisiä mekanismeja, joilla tämä glukoosin muutos johtaa hermovaurioon ja/tai toimintahäiriöön, ei tunneta. Ehdotettuja mekanismeja ovat endoneuriaalinen iskemia, joka johtuu epineuriaalisista valtimo-laskimoshunteista, apoptoosi glukoosin puutteesta, mikrovaskulaarinen hermosoluvaurio toistuvasta hypoglykemiasta ja uusiutuvien aksoniversojen ektooppinen laukeaminen, mutta näitä mahdollisuuksia ei ole todistettu. Tulehduksen mahdollista roolia TIND:n aiheuttajana tukevat tutkimukset, jotka osoittavat kokeellisen hypoglykemian aiheuttaman tulehdusta edistävien sytokiinien lisääntymisen. Tätä vahvistaa hyperalgesian yhteys aiempaan hypoglykemialle altistumiseen.

Muita mikrovaskulaarisia komplikaatioita havaitaan yleisesti potilailla, joilla on TIND. TIND:n, retinopatian ja nefropatian samanaikainen kehittyminen kohortissamme viittaa yhteiseen systeemiseen mekanismiin, joka todennäköisesti johtaa mikrovaskulaariseen sairauteen. Aikaisemmat raportit "varhaisesta pahenevasta retinopatiasta" yhdistävät suuremman retinopatian kehittymisen riskin glykosyloidun hemoglobiinin joka prosenttiyksikön laskuun, mikä on samansuuntaista neuropatian kehittymisen kanssa TINDissa. Lisäksi on ehdotettu yhteyttä hypoglykemian, tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannon ja retinopatian kehittymisen välillä.

Hoidon aiheuttama neuropatia on iatrogeeninen syy akuuttiin, kivuliaaseen autonomiseen neuropatiaan potilailla, joiden verensokeritasapaino on huono. Vaikka taustalla olevaa mekanismia ei vielä tunneta, nopean glukoositasapainon ja mikrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittymisen välillä on selvä yhteys. Alustavat tietomme sytokiinien lisääntymisestä TIND-potilailla ja samanlaiset havainnot varhain pahenevasta retinopatiasta viittaavat siihen, että varhainen puuttuminen voi parantaa tuloksia.

Tutkijat ovat tutkineet yli 100 yksilöä, joilla on TIND pitkittäissuuntaisesti. Taudin tyypillinen eteneminen on hyvin kuvattu ja liittyy HbA1c:n muutoksen suuruuteen. Kaikille potilaille kehittyy vaikea neuropaattinen kipu ja etenevä pieni kuitu ja autonominen neuropatia. Neuropatia etenee 18-24 kuukauden aikana ja voi sitten vähitellen parantua.

Tutkijat ovat tutkineet neljää TIND-potilasta, joille kehittyi akuutti autonomisen ja perifeerisen neuropatian puhkeaminen nopean verensokerin hallinnassa. Kaikille neljälle henkilölle tehtiin säännölliset yksityiskohtaiset neurologiset tutkimukset, ihobiopsia-analyysi hermosäikeiden tiheydestä, autonomisen toiminnan testaus ja verkkokalvon tutkimukset.

Neljän viikon kuluessa neuropaattisen kivun alkamisesta (8 viikon sisällä glukoositasojen muutoksesta) heille tarjottiin koe immunoglobuliinin antamisesta annoksella 2 grammaa/kg jaettuna viiteen annokseen 0,4 grammaa/kg 5 päivän ajan. Kolmella potilaasta neljästä neuropaattinen kipu (> 50 %) ja autonominen toimintahäiriö paranivat merkittävästi neljän viikon immunoglobuliinin antamisen jälkeen. Lisäksi intraepidermaalisen hermosäikeiden tiheys lisääntyi kliinisesti merkitsevästi 6 kuukauden jälkeen (löydöksiä ei havaittu suuressa hoitamattomien henkilöiden ryhmässä). Yhdellä potilaalla ei havaittu selvää parannusta neuropaattisessa kivussa tai autonomisessa toimintahäiriössä. Ennen immuuniglobuliinin antamista tutkijat mittasivat kiertävien sytokiinien tasot näissä neljässä yksilössä. Niillä, jotka vastasivat, oli yleensä korkeampi verenkierron sytokiinitaso kuin henkilöllä, joka ei vastannut.

Tutkijat ehdottavat prospektiivista terapeuttista tutkimusta IVIG:n tehokkuuden määrittämiseksi sekä neuropaattisen kivun että hermosäikeiden rakenteen ja toiminnan parantamisessa TIND-potilailla. Lisäksi tutkijat yrittävät määritellä mekanismeja, jotka ennustavat menestystä tässä kokeessa.