Die Wirksamkeit der intravenösen Immunglobulintherapie bei der behandlungsinduzierten Neuropathie von Diabetes

Die behandlungsinduzierte Neuropathie des Diabetes (TIND), auch als Insulinneuritis bezeichnet, gilt als eine seltene iatrogene Ursache der Neuropathie, die im Rahmen einer raschen Blutzuckerkontrolle bei Personen mit einer Vorgeschichte von anhaltender Hyperglykämie auftritt.

In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung berichteten die Forscher, dass eine systematische Überprüfung aller Patienten, die in einem Überweisungszentrum für tertiäre diabetische Neuropathie behandelt wurden, bei > 10 % der Patienten, die über einen Zeitraum von 5 Jahren behandelt wurden, zur Diagnose von TIND führte. Diese Personen entwickelten als Folge einer plötzlichen Verbesserung der glykämischen Kontrolle Symptome einer Neuropathie. Die mit TIND assoziierte Neuropathie ist eine schmerzhafte Kleinfaser- und autonome Neuropathie mit akutem Beginn, ist aber auch mit der gleichzeitigen Entwicklung von Retinopathie und Nephropathie verbunden.

TIND unterscheidet sich in mehrfacher Hinsicht von der am weitesten verbreiteten generalisierten Neuropathie des Diabetes, der distalen sensomotorischen Polyneuropathie. Der neuropathische Schmerz hat einen akuten Beginn, der innerhalb von 8 Wochen nach glykämischer Veränderung auftritt, im Gegensatz zu dem schleichenderen Beginn bei der diabetischen sensomotorischen Polyneuropathie (DSP). Die Schmerzen bei TIND sind stärker und sprechen schlecht auf Interventionen einschließlich Opioiden an, während die meisten Patienten mit DSP auf Nicht-Opioid-Interventionen ansprechen. Obwohl die Schmerzausbreitung bei Personen mit TIND längenabhängig ist, ist sie häufig weit ausgedehnter als bei DSP und die damit verbundene Allodynie und Hyperalgesie sind viel häufiger. Autonome Symptome und Anzeichen sind häufig, auffällig und treten akut auf, im Gegensatz zu der relativ geringeren Prävalenz, dem allmählichen Beginn und der langsamen Progression bei DSP. Schließlich können bei einigen Patienten sowohl der Schmerz als auch die autonomen Merkmale reversibel sein.

Die pathogenen Mechanismen, durch die diese Glukoseänderung zu Nervenschäden und/oder Funktionsstörungen führt, sind nicht bekannt. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen gehören endoneurale Ischämie aufgrund epineurialer arteriovenöser Shunts, Apoptose aufgrund von Glukoseentzug, mikrovaskuläre neuronale Schädigung aufgrund wiederkehrender Hypoglykämie und ektopisches Feuern von regenerierenden Axonsprossen, aber diese Möglichkeiten sind unbewiesen. Eine mögliche Rolle von Entzündungen als Ursache von TIND wird durch Studien unterstützt, die einen Anstieg entzündungsfördernder Zytokine zeigen, der durch experimentelle Hypoglykämie hervorgerufen wird. Dies wird durch die Assoziation von Hyperalgesie mit vorheriger Exposition gegenüber Hypoglykämie verstärkt.

Andere mikrovaskuläre Komplikationen werden häufig bei Patienten mit TIND beobachtet. Die gleichzeitige Entwicklung von TIND, Retinopathie und Nephropathie in unserer Kohorte deutet auf einen gemeinsamen systemischen Mechanismus hin, der wahrscheinlich zu einer mikrovaskulären Erkrankung führt. Frühere Berichte über „früh fortschreitende Retinopathie“ bringen ein größeres Risiko für die Entwicklung einer Retinopathie mit jedem Prozentpunkt Abnahme des glykosylierten Hämoglobins in Verbindung, ein Ergebnis, das parallel zur Entwicklung der Neuropathie bei TIND verläuft. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen Hypoglykämie, der Produktion entzündungsfördernder Zytokine und der Entwicklung einer Retinopathie vorgeschlagen.

Eine behandlungsinduzierte Neuropathie ist eine iatrogene Ursache einer akuten, schmerzhaften autonomen Neuropathie bei Patienten mit schlechter Blutzuckereinstellung. Obwohl der zugrunde liegende Mechanismus noch nicht bekannt ist, gibt es einen klaren Zusammenhang zwischen einer schnellen glykämischen Kontrolle und der Entwicklung von mikrovaskulären Komplikationen. Unsere vorläufigen Daten zur Hochregulierung von Zytokinen bei Personen mit TIND und die ähnlichen Ergebnisse, die bei einer sich früh verschlechternden Retinopathie festgestellt wurden, legen die Möglichkeit nahe, dass eine frühzeitige Intervention die Ergebnisse verbessern kann.

Die Ermittler haben über 100 Personen mit TIND im Längsschnitt untersucht. Der charakteristische Krankheitsverlauf ist gut beschrieben und hängt mit dem Ausmaß der Veränderung des HbA1c zusammen. Alle Patienten entwickeln schwere neuropathische Schmerzen und eine fortschreitende Small-Fiber- und autonome Neuropathie. Die Neuropathie schreitet über 18-24 Monate fort und kann sich dann allmählich bessern.

Die Forscher haben 4 Patienten mit TIND untersucht, die im Rahmen einer schnellen glykämischen Kontrolle den akuten Beginn einer autonomen und peripheren Neuropathie entwickelten. Alle 4 Personen wurden regelmäßig ausführlichen neurologischen Untersuchungen, Hautbiopsieanalysen der Nervenfaserdichte, autonomen Funktionstests und Netzhautuntersuchungen unterzogen.

Innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der neuropathischen Schmerzen (innerhalb von 8 Wochen nach der Änderung des Glukosespiegels) wurde ihnen ein Versuch zur Verabreichung von Immunglobulin in einer Dosis von 2 Gramm/kg, aufgeteilt in 5 Dosen von 0,4 Gramm/kg, für 5 Tage angeboten. Bei 3 von 4 Patienten kam es nach 4-wöchiger Verabreichung von Immunglobulin zu einer signifikanten Verbesserung der neuropathischen Schmerzen (> 50 %) und der autonomen Dysfunktion. Darüber hinaus gab es nach 6 Monaten einen klinisch signifikanten Anstieg der intraepidermalen Nervenfaserdichte (Befunde, die in der großen Kohorte von unbehandelten Personen nicht beobachtet wurden). Ein Patient zeigte keine deutliche Verbesserung der neuropathischen Schmerzen oder der autonomen Dysfunktion. Vor der Immunglobulin-Verabreichung maßen die Forscher die zirkulierenden Zytokinspiegel bei diesen 4 Personen. Diejenigen, die reagierten, hatten tendenziell höhere zirkulierende Zytokinspiegel als die Person, die dies nicht tat.

Die Forscher schlagen eine prospektive therapeutische Studie vor, um die Wirksamkeit von IVIG bei der Verbesserung sowohl neuropathischer Schmerzen als auch der Nervenfaserstruktur und -funktion bei Personen mit TIND zu bestimmen. Darüber hinaus werden die Ermittler versuchen, Mechanismen zu definieren, die den Erfolg dieser Studie vorhersagen.