De werkzaamheid van intraveneuze immunoglobulinetherapie bij door behandeling geïnduceerde neuropathie van diabetes

Door behandeling geïnduceerde neuropathie van diabetes (TIND), ook wel insulineneuritis genoemd, wordt beschouwd als een zeldzame iatrogene oorzaak van neuropathie die optreedt in de setting van snelle glykemische controle bij personen met een voorgeschiedenis van langdurige hyperglykemie.

In een recent artikel meldden de onderzoekers dat een systematische review van alle patiënten die werden gezien in een verwijzingscentrum voor tertiaire diabetische neuropathie, resulteerde in de diagnose TIND bij >10% van de patiënten die gedurende een periode van 5 jaar werden gezien. Deze personen ontwikkelden symptomen van neuropathie als gevolg van een plotselinge verbetering van de glykemische controle. De neuropathie geassocieerd met TIND is een pijnlijke dunne vezel en autonome neuropathie met acuut begin, maar wordt ook geassocieerd met de gelijktijdige ontwikkeling van retinopathie en nefropathie.

TIND verschilt in meerdere opzichten van de meest voorkomende gegeneraliseerde neuropathie van diabetes, de distale sensomotorische polyneuropathie. De neuropathische pijn heeft een acuut begin en verschijnt binnen 8 weken na glykemische verandering, in tegenstelling tot het meer verraderlijke begin bij de diabetische sensomotorische polyneuropathie (DSP). De pijn bij TIND is ernstiger en reageert slecht op interventies, waaronder opioïden, terwijl de meeste patiënten met DSP reageren op niet-opioïde interventies. Hoewel de verdeling van de pijn lengte-afhankelijk is bij personen met TIND, is deze vaak veel uitgebreider dan bij DSP en komen de geassocieerde allodynie en hyperalgesie veel vaker voor. Autonome symptomen en tekenen komen vaak voor, zijn prominent aanwezig en verschijnen acuut, in tegenstelling tot de relatief lagere prevalentie, het geleidelijke begin en de langzame progressie bij DSP. Ten slotte kunnen bij sommige patiënten zowel de pijn als de autonome kenmerken omkeerbaar zijn.

De pathogene mechanismen waardoor deze verandering in glucose resulteert in zenuwbeschadiging en/of disfunctie zijn niet bekend. Voorgestelde mechanismen zijn onder meer endoneuriale ischemie als gevolg van epineuriale arterioveneuze shunts, apoptose als gevolg van glucosedeprivatie, microvasculaire neuronale schade als gevolg van terugkerende hypoglykemie en ectopisch afvuren van regenererende axonspruiten, maar deze mogelijkheden zijn niet bewezen. Een mogelijke rol voor ontsteking als oorzaak van TIND wordt ondersteund door onderzoeken die een toename van pro-inflammatoire cytokines laten zien die worden veroorzaakt door experimentele hypoglykemie. Dit wordt versterkt door de associatie van hyperalgesie met eerdere blootstelling aan hypoglykemie.

Andere microvasculaire complicaties worden vaak gezien bij patiënten met TIND. De gelijktijdige ontwikkeling van TIND, retinopathie en nefropathie in ons cohort suggereert een gemeenschappelijk systemisch mechanisme dat waarschijnlijk resulteert in microvasculaire aandoeningen. Eerdere meldingen van 'vroegtijdige verergering van retinopathie' associëren een groter risico op de ontwikkeling van retinopathie met elke procentpunt afname van het geglycosyleerde hemoglobine, een resultaat dat parallel loopt met de ontwikkeling van neuropathie bij TIND. Bovendien is een verband voorgesteld tussen hypoglykemie, productie van pro-inflammatoire cytokines en de ontwikkeling van retinopathie.

Door behandeling geïnduceerde neuropathie is een iatrogene oorzaak van een acute, pijnlijke autonome neuropathie bij patiënten met een slechte glykemische controle. Hoewel het onderliggende mechanisme nog niet bekend is, is er een duidelijke relatie tussen een snelle glykemische controle en de ontwikkeling van microvasculaire complicaties. Onze voorlopige gegevens over opwaartse regulatie van cytokines bij personen met TIND, en de vergelijkbare bevindingen die zijn opgemerkt bij vroege verergering van retinopathie, suggereren de mogelijkheid dat vroege interventie de resultaten kan verbeteren.

De onderzoekers hebben meer dan 100 personen met TIND longitudinaal bestudeerd. De kenmerkende ziekteprogressie is goed beschreven en gerelateerd aan de omvang van de verandering in HbA1c. Alle patiënten ontwikkelen ernstige neuropathische pijn en progressieve dunnevezel- en autonome neuropathie. De neuropathie ontwikkelt zich gedurende 18-24 maanden en kan daarna geleidelijk verbeteren.

De onderzoekers hebben 4 patiënten met TIND bestudeerd die het acute begin van autonome en perifere neuropathie ontwikkelden in de setting van snelle glykemische controle. Alle 4 de personen ondergingen regelmatig gedetailleerde neurologische onderzoeken, analyse van huidbiopten van de dichtheid van zenuwvezels, tests van de autonome functie en onderzoeken van het netvlies.

Binnen 4 weken na het begin van neuropathische pijn (binnen 8 weken na de verandering in glucosespiegels), werd hun een proef aangeboden met toediening van immunoglobuline in een dosis van 2 gram/kg verdeeld over 5 doses van 0,4 gram/kg gedurende 5 dagen. Bij 3 van de 4 patiënten was er een significante verbetering in neuropathische pijn (>50%) en autonome disfunctie na 4 weken toediening van immunoglobuline. Bovendien was er na 6 maanden een klinisch significante toename van de dichtheid van intra-epidermale zenuwvezels (bevindingen niet gezien in het grote cohort van individuen die onbehandeld waren). Eén patiënt vertoonde geen duidelijke verbetering in neuropathische pijn of autonome disfunctie. Voorafgaand aan de toediening van immunoglobuline bepaalden de onderzoekers de circulerende cytokinespiegels bij deze 4 personen. Degenen die reageerden, hadden meestal hogere circulerende cytokineniveaus dan de persoon die dat niet deed.

De onderzoekers stellen een prospectieve therapeutische studie voor om de werkzaamheid van IVIG te bepalen bij het verbeteren van zowel neuropathische pijn als zenuwvezelstructuur en -functie bij personen met TIND. Bovendien zullen de onderzoekers proberen mechanismen te definiëren die het succes van deze proef zullen voorspellen.