Skuteczność dożylnej terapii immunoglobulinami w leczeniu neuropatii cukrzycowej wywołanej

Uważa się, że neuropatia cukrzycowa wywołana leczeniem (TIND), określana również jako insulinowe zapalenie nerwu, jest rzadką jatrogenną przyczyną neuropatii, która występuje w warunkach szybkiej kontroli glikemii u osób z przedłużającą się hiperglikemią w wywiadzie.

W niedawnym artykule badacze poinformowali, że systematyczny przegląd wszystkich pacjentów przyjmowanych w ośrodku referencyjnym trzeciego stopnia neuropatii cukrzycowej doprowadził do rozpoznania TIND u > 10% pacjentów obserwowanych w okresie 5 lat. U tych osób w wyniku nagłej poprawy kontroli glikemii rozwinęły się objawy neuropatii. Neuropatia związana z TIND jest bolesną neuropatią małych włókien i autonomiczną neuropatią o ostrym początku, ale jest również związana z równoczesnym rozwojem retinopatii i nefropatii.

TIND różni się od najbardziej rozpowszechnionej uogólnionej neuropatii cukrzycowej, dystalnej polineuropatii czuciowo-ruchowej, pod kilkoma względami. Ból neuropatyczny ma ostry początek, pojawiający się w ciągu 8 tygodni od zmiany glikemii, w przeciwieństwie do bardziej podstępnego początku w cukrzycowej polineuropatii czuciowo-ruchowej (DSP). Ból w TIND jest cięższy i słabo reaguje na interwencje obejmujące opioidy, podczas gdy większość pacjentów z DSP reaguje na interwencje nieopioidowe. Chociaż rozmieszczenie bólu jest zależne od długości u osób z TIND, często jest znacznie bardziej rozległe niż w przypadku DSP, a związana z nim allodynia i przeczulica bólowa są znacznie bardziej rozpowszechnione. Autonomiczne objawy podmiotowe i przedmiotowe są powszechne, wyraźne i pojawiają się ostro, w przeciwieństwie do stosunkowo mniejszej częstości występowania, stopniowego początku i powolnej progresji w DSP. Wreszcie, u niektórych pacjentów zarówno ból, jak i objawy autonomiczne mogą być odwracalne.

Nie są znane mechanizmy patogenne, dzięki którym ta zmiana poziomu glukozy powoduje uszkodzenie i/lub dysfunkcję nerwów. Proponowane mechanizmy obejmują niedokrwienie śródnerwowe z powodu zastawek tętniczo-żylnych nanerwia, apoptozę z powodu niedoboru glukozy, uszkodzenie neuronów mikronaczyniowych z powodu nawracającej hipoglikemii i ektopowe odpalanie regenerujących kiełków aksonów, ale możliwości te nie zostały udowodnione. Potencjalną rolę zapalenia jako przyczyny TIND potwierdzają badania wykazujące wzrost cytokin prozapalnych wywołany eksperymentalną hipoglikemią. Potwierdza to związek hiperalgezji z wcześniejszą ekspozycją na hipoglikemię.

U pacjentów z TIND często obserwuje się inne powikłania mikronaczyniowe. Jednoczesny rozwój TIND, retinopatii i nefropatii w naszej kohorcie sugeruje wspólny mechanizm ogólnoustrojowy, który prawdopodobnie prowadzi do choroby mikrokrążenia. Wcześniejsze doniesienia o „wcześnie pogarszającej się retinopatii” wiązały się z większym ryzykiem rozwoju retinopatii z każdym punktem procentowym spadku stężenia hemoglobiny glikozylowanej, co jest wynikiem równoległym do rozwoju neuropatii w TIND. Ponadto zaproponowano związek między hipoglikemią, wytwarzaniem cytokin prozapalnych a rozwojem retinopatii.

Neuropatia indukowana leczeniem jest jatrogenną przyczyną ostrej, bolesnej neuropatii autonomicznej u pacjentów ze słabą kontrolą glikemii. Chociaż podstawowy mechanizm nie jest jeszcze znany, istnieje wyraźny związek między szybkim tempem kontroli glikemii a rozwojem powikłań mikronaczyniowych. Nasze wstępne dane dotyczące regulacji w górę cytokin u osób z TIND i podobne wyniki odnotowane we wczesnej pogarszającej się retinopatii sugerują możliwość, że wczesna interwencja może poprawić wyniki.

Badacze przebadali ponad 100 osób z TIND w sposób podłużny. Charakterystyczny postęp choroby jest dobrze opisany i powiązany z wielkością zmiany HbA1c. U wszystkich pacjentów rozwija się silny ból neuropatyczny oraz postępująca neuropatia małych włókien i autonomiczna. Neuropatia postępuje w ciągu 18-24 miesięcy, a następnie może stopniowo ustępować.

Badacze przebadali 4 pacjentów z TIND, u których doszło do ostrego początku autonomicznej i obwodowej neuropatii w warunkach szybkiej kontroli glikemii. Wszystkie 4 osoby miały regularne szczegółowe badania neurologiczne, biopsję skóry, analizę gęstości włókien nerwowych, testy funkcji autonomicznych i badania siatkówki.

W ciągu 4 tygodni od wystąpienia bólu neuropatycznego (w ciągu 8 tygodni od zmiany poziomu glukozy) zaproponowano im próbę podania immunoglobuliny w dawce 2 g/kg podzielonej na 5 dawek po 0,4 g/kg przez 5 dni. U 3 z 4 pacjentów nastąpiła znaczna poprawa bólu neuropatycznego (>50%) i dysfunkcji układu autonomicznego po 4 tygodniach podawania immunoglobuliny. Ponadto po 6 miesiącach nastąpił klinicznie istotny wzrost gęstości śródnaskórkowych włókien nerwowych (wyników nie obserwowano w dużej kohorcie osób nieleczonych). Jeden pacjent nie wykazał wyraźnej poprawy w zakresie bólu neuropatycznego lub dysfunkcji układu autonomicznego. Przed podaniem immunoglobuliny badacze zmierzyli poziom krążących cytokin u tych 4 osób. Ci, którzy zareagowali, mieli zwykle wyższy poziom krążących cytokin niż osoba, która tego nie zrobiła.

Badacze proponują prospektywne badanie terapeutyczne w celu określenia skuteczności IVIG w poprawie zarówno bólu neuropatycznego, jak i struktury i funkcji włókien nerwowych u osób z TIND. Ponadto badacze spróbują zdefiniować mechanizmy, które pozwolą przewidzieć sukces w tej próbie.