Effekten av intravenøs immunoglobulinterapi i behandlingsindusert nevropati av diabetes

Behandlingsindusert nevropati av diabetes (TIND), også referert til som insulinnevritt, antas å være en sjelden iatrogen årsak til nevropati som oppstår ved rask glykemisk kontroll hos personer med en historie med langvarig hyperglykemi.

I en fersk artikkel rapporterte etterforskerne at en systematisk gjennomgang av alle pasienter som ble sett i et henvisningssenter for tertiær diabetisk nevropati resulterte i diagnosen TIND hos >10 % av pasientene sett over en 5-års periode. Disse personene utviklet symptomer på nevropati som en konsekvens av en plutselig forbedring i glykemisk kontroll. Nevropatien assosiert med TIND er en smertefull liten fiber og autonom nevropati med akutt debut, men er også assosiert med samtidig utvikling av retinopati og nefropati.

TIND skiller seg fra den mest utbredte generaliserte nevropatien ved diabetes, den distale sensorisk-motoriske polynevropatien, på flere måter. Den nevropatiske smerten har en akutt begynnelse, og vises innen 8 uker etter glykemisk endring i motsetning til den mer snikende debuten ved diabetisk sensorimotorisk polynevropati (DSP). Smerten i TIND er mer alvorlig og reagerer dårlig på intervensjoner inkludert opioider, mens de fleste pasienter med DSP reagerer på ikke-opioide intervensjoner. Selv om fordelingen av smerten er lengdeavhengig hos individer med TIND, er den ofte langt mer omfattende enn ved DSP, og assosiert allodyni og hyperalgesi er mye mer utbredt. Autonome symptomer og tegn er vanlige, fremtredende og opptrer akutt, i motsetning til relativt lavere prevalens, gradvis innsettende og langsom progresjon i DSP. Til slutt kan både smertene og de autonome egenskapene være reversible hos noen pasienter.

De patogene mekanismene hvorved denne endringen i glukose resulterer i nerveskade og/eller dysfunksjon er ikke kjent. Foreslåtte mekanismer inkluderer endoneuriell iskemi på grunn av epineuriale arterio-venøse shunts, apoptose på grunn av glukosemangel, mikrovaskulær nevronal skade på grunn av tilbakevendende hypoglykemi og ektopisk avfyring av regenererende aksonspirer, men disse mulighetene er uprøvde. En potensiell rolle for betennelse som årsak til TIND støttes av studier som viser en økning i pro-inflammatoriske cytokiner provosert av eksperimentell hypoglykemi. Dette forsterkes av assosiasjonen av hyperalgesi med tidligere eksponering for hypoglykemi.

Andre mikrovaskulære komplikasjoner er ofte sett hos pasienter med TIND. Den samtidige utviklingen av TIND, retinopati og nefropati i vår kohort antyder en vanlig systemisk mekanisme som sannsynligvis resulterer i mikrovaskulær sykdom. Tidligere rapporter om "tidlig forverring av retinopati" assosierer en større risiko for utvikling av retinopati med hvert prosentpoeng nedgang i glykosylert hemoglobin, et resultat som er parallell med nevropatiutviklingen i TIND. Videre er det foreslått en sammenheng mellom hypoglykemi, produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og utvikling av retinopati.

Behandlingsindusert nevropati er en iatrogen årsak til en akutt, smertefull autonom nevropati hos pasienter med dårlig glykemisk kontroll. Selv om den underliggende mekanismen ennå ikke er kjent, er det en klar sammenheng mellom rask glykemisk kontroll og utvikling av mikrovaskulære komplikasjoner. Våre foreløpige data om oppregulering av cytokiner hos individer med TIND, og ​​lignende funn som er notert ved tidlig forverring av retinopati, antyder muligheten for at tidlig intervensjon kan forbedre resultatene.

Etterforskerne har studert over 100 individer med TIND på langsgående måte. Den karakteristiske sykdomsprogresjonen er godt beskrevet og relatert til størrelsen på endringen i HbA1c. Alle pasienter utvikler alvorlig nevropatisk smerte og progressiv småfiber og autonom nevropati. Nevropatien utvikler seg over 18-24 måneder og kan deretter gradvis forbedres.

Etterforskerne har studert 4 pasienter med TIND som utviklet den akutte utbruddet av autonom og perifer nevropati i forbindelse med rask glykemisk kontroll. Alle 4 individene hadde regelmessige detaljerte nevrologiske undersøkelser, hudbiopsianalyse av nervefibertetthet, autonom funksjonstesting og netthinneundersøkelser.

Innen 4 uker etter utbruddet av nevropatiske smerter (innen 8 uker etter endringen i glukosenivåer), ble de tilbudt en utprøving av immunglobulinadministrasjon i en dose på 2 gram/kg fordelt på 5 doser på 0,4 gram/kg i 5 dager. Hos 3 av 4 pasienter var det signifikant bedring i nevropatisk smerte (>50 %) og autonom dysfunksjon ved 4 ukers administrering av immunglobulin. I tillegg var det en klinisk signifikant økning i intra-epidermal nervefibertetthet etter 6 måneder (funn ikke sett i den store kohorten av individer som var ubehandlet). En pasient viste ingen klar forbedring i nevropatisk smerte eller autonom dysfunksjon. Før immunglobulinadministrasjon målte etterforskerne sirkulerende cytokinnivåer hos disse 4 individene. De som svarte hadde en tendens til å ha høyere sirkulerende cytokinnivåer enn individet som ikke gjorde det.

Etterforskerne foreslår en prospektiv terapeutisk studie for å bestemme effekten av IVIG for å forbedre både nevropatisk smerte og nervefiberstruktur og funksjon hos individer med TIND. I tillegg vil etterforskerne forsøke å definere mekanismer som vil forutsi suksess i denne rettssaken.