당뇨병으로 유발된 신경병증 치료에서 정맥 면역글로불린 요법의 효능
당뇨병으로 유발된 신경병증 치료에서 정맥 면역글로불린 요법의 효능을 평가하기 위한 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 시험
이 파일럿 연구의 목표는 치료 유도 신경병증(TIND)과 관련된 신경병성 통증 및 신경병증 중증도에 대한 IVIG의 치료 효과 크기에 대한 예비 데이터를 얻는 것입니다.
연구자들은 정맥 주사(IVIG)로 투여되는 면역 글로불린이 치료 유발 신경병증과 관련된 통증을 줄이고 신경병증 중증도를 감소시킬 것이라고 가정합니다.
당뇨병에서 치료 유발 신경병증은 당뇨병의 의원성 합병증입니다. 예비 데이터는 더 큰 치료 시험을 지원하고 치료 반응의 완화 요인에 대한 이해를 돕기 위해 사용될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
인슐린 신경염이라고도 하는 당뇨병의 치료 유발 신경병증(TIND)은 장기간의 고혈당증 병력이 있는 개인의 신속한 혈당 조절 환경에서 발생하는 신경병증의 드문 의원성 원인으로 생각됩니다.
최근 논문에서 연구자들은 3차 당뇨병성 신경병증 위탁 센터에서 본 모든 환자에 대한 체계적인 검토 결과 5년 동안 본 환자의 >10%에서 TIND 진단을 받았다고 보고했습니다. 이 사람들은 혈당 조절의 갑작스러운 개선의 결과로 신경병증 증상이 나타났습니다. TIND와 관련된 신경병증은 급성 발병의 통증성 소섬유 및 자율 신경병증이지만, 망막병증 및 신장병증의 동시 발생과도 관련이 있다.
TIND는 당뇨병의 가장 일반적인 전신 신경병증인 말초 감각-운동 다발신경병증과 몇 가지 측면에서 다릅니다. 신경병성 통증은 당뇨병성 감각운동성 다발신경병증(DSP)에서 보다 교활한 발병과 대조적으로 혈당 변화의 8주 이내에 나타나는 급성 발병을 갖는다. TIND의 통증은 더 심하고 오피오이드를 포함한 중재에 잘 반응하지 않는 반면, 대부분의 DSP 환자는 비오피오이드 중재에 반응합니다. 통증의 분포는 TIND를 가진 개인의 길이에 따라 다르지만 종종 DSP보다 훨씬 광범위하며 관련 이질통 및 통각 과민이 훨씬 더 널리 퍼집니다. DSP의 상대적으로 낮은 유병률, 점진적 발병 및 느린 진행과는 대조적으로 자율신경계 증상 및 징후는 흔하고 두드러지며 급격하게 나타납니다. 마지막으로 일부 환자에서는 통증과 자율 기능이 모두 가역적일 수 있습니다.
이러한 포도당 변화로 인해 신경 손상 및/또는 기능 장애가 발생하는 병원성 메커니즘은 알려져 있지 않습니다. 제안된 기전에는 신경외막 동맥-정맥 단락으로 인한 신경내 허혈, 포도당 결핍으로 인한 세포자멸사, 재발성 저혈당증으로 인한 미세혈관 신경 손상 및 재생 축색 돌기의 이소성 발사가 포함되지만 이러한 가능성은 입증되지 않았습니다. TIND의 원인으로서 염증에 대한 잠재적인 역할은 실험적 저혈당증에 의해 유발된 전염증성 사이토카인의 증가를 보여주는 연구에 의해 뒷받침됩니다. 이것은 저혈당에 대한 이전 노출과 통각과민의 연관성에 의해 강화됩니다.
다른 미세혈관 합병증은 TIND 환자에게서 흔히 볼 수 있습니다. 우리 코호트에서 TIND, 망막병증 및 신병증의 동시 발생은 미세혈관 질환을 유발할 가능성이 있는 일반적인 전신 메커니즘을 시사합니다. '조기 악화되는 망막병증'에 대한 이전 보고는 당화 헤모글로빈이 1% 포인트 감소할 때마다 망막병증 발병 위험이 더 커지는 것과 관련이 있으며, 그 결과 TIND에서 신경병증 발병과 평행을 이룹니다. 또한, 저혈당증, 전염증성 사이토카인 생성 및 망막병증 발병 사이의 연관성이 제안되었습니다.
치료 유발 신경병증은 혈당 조절이 불량한 환자에서 급성 통증성 자율 신경병증의 의원성 원인입니다. 근본적인 메커니즘은 아직 알려지지 않았지만 빠른 혈당 조절 속도와 미세혈관 합병증의 발생 사이에는 명확한 관계가 있습니다. TIND가 있는 개인의 사이토카인 상향 조절에 대한 우리의 예비 데이터와 조기 악화 망막병증에서 언급된 유사한 발견은 조기 개입이 결과를 개선할 수 있는 가능성을 시사합니다.
조사관은 TIND를 가진 100명 이상의 개인을 종단 방식으로 연구했습니다. 특징적인 질병 진행은 잘 설명되어 있으며 HbA1c 변화의 크기와 관련이 있습니다. 모든 환자는 심각한 신경병성 통증과 진행성 소섬유 및 자율신경병증이 발생합니다. 신경병증은 18-24개월에 걸쳐 진행되며 점차 개선될 수 있습니다.
연구자들은 급속한 혈당 조절 환경에서 자율 신경 및 말초 신경병증의 급성 발병이 발생한 TIND 환자 4명을 연구했습니다. 4명 모두 정기적으로 상세한 신경학적 검사, 신경 섬유 밀도의 피부 생검 분석, 자율신경 기능 검사 및 망막 검사를 받았습니다.
신경병증성 통증이 시작된 지 4주 이내(포도당 수치 변화 후 8주 이내)에 5일 동안 0.4g/kg씩 5회 용량으로 나누어 2g/kg의 용량으로 면역 글로불린 투여를 시도했습니다. 4명의 환자 중 3명의 환자에서 4주간의 면역 글로불린 투여로 신경병성 통증(>50%)과 자율 신경 기능 장애가 유의하게 개선되었습니다. 또한, 6개월 후 표피내 신경 섬유 밀도가 임상적으로 유의하게 증가했습니다(치료를 받지 않은 개인의 대규모 코호트에서는 발견되지 않음). 1명의 환자는 신경병증성 통증이나 자율신경 기능 장애에서 뚜렷한 개선을 보이지 않았습니다. 면역 글로불린 투여 전에 연구자들은 이 4명의 개인에서 순환 사이토카인 수치를 측정했습니다. 반응한 사람들은 그렇지 않은 사람들보다 순환 사이토카인 수치가 더 높은 경향이 있었습니다.
연구자들은 TIND가 있는 개인의 신경병성 통증과 신경 섬유 구조 및 기능을 모두 개선하는 데 있어서 IVIG의 효능을 결정하기 위한 전향적 치료 연구를 제안합니다. 또한 조사관은 이 시험에서 성공을 예측할 메커니즘을 정의하려고 시도할 것입니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02215
- Beth Israel Deaconness Medical Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 당뇨병 진단을 받고 치료로 인한 신경병증(HbA1C 변화가 3개월에 걸쳐 3포인트를 초과한 후 8주 이내에 신경병성 통증의 시작 및 소섬유 또는 자율신경병증의 징후로 정의됨)을 가진 개인.
- 18-60세.
- BMI ≤ 30.
- 비 흡연자.
- 일주일에 최대 4잔의 알코올 음료를 섭취합니다.
- 스크리닝 전 1년 동안 약물 남용 또는 의존의 병력이 없습니다.
- 정상적인 심전도.
- 정상 범위 내의 활력 징후(신경병증성 통증으로 인해 모든 피험자에서 예상되는 휴식기 빈맥 제외; 그러나 심박수가 110bpm을 초과하는 연구 피험자는 제외됨).
- CBC, 정상 한계 내의 표준 화학 패널.
- PT, PTT, 혈소판을 포함한 표준 응고 연구(BIDMC 실험실 정상 한계 내).
- D-다이머 <0.05 FEU.
제외 기준:
- 양성 소변 임신 검사를 받은 가임 여성 피험자.
- BMI >30.
- 신경병증의 다른 알려진 원인은 없습니다(화학 요법, 독소, 기타 의학적 장애 - 모든 피험자는 당뇨병이 있으므로 이것이 배타적인 요인이 아닙니다).
- 와파린, 아스피린 및 플라빅스를 함께 사용하는 항응고제 또는 피험자를 피부 생검에서 과도한 출혈 위험에 놓이게 하는 기타 항응고제. 아스피린 또는 플라빅스 단독은 제외 기준이 아닙니다.
- 임상적으로 활성인 관상동맥 또는 뇌혈관 질환.
- 심부전(NYHA 등급 III-IV), 심근병증, 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥, 불안정한 진행성 허혈성 심장 질환.
- 55세 이전의 선천성 또는 후천성 응고병증 또는 혈전색전성 질환 또는 45세 이전의 동맥성 혈전색전성 질환의 병력.
- 심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE)의 병력.
- Wells 기준에 의해 평가된 사지 부기, 통증 또는 변색 및/또는 혈전성 사건의 위험을 포함하는 스크리닝 시 하지 심부정맥 혈전증의 증거.
- 혈액 고점도의 알려진 이력.
- 심각한 혈관 질환의 증거(궤양 병력, 상처 치유 불량, 혈관 파행).
- 피부 생검을 위한 국소 마취에 대한 알레르기 반응의 병력 또는 흉터 또는 켈로이드 형성의 병력.
- 사구체 여과율 <60 mL/min 또는 >2.0 mg/dL의 크레아티닌을 포함하는 신기능 장애의 병력.
- IgA에 대한 항체가 있는 알려진 IGA 결핍.
- 과민증, 아나필락시스 또는 면역글로불린, 혈액 또는 혈장 유래 제품에 대한 심각한 전신 반응의 병력.
- 용혈성 빈혈 병력 또는 투여 전 직접 항글로불린 검사(DAT) 양성.
- 연구 프로토콜을 준수할 것 같지 않거나 조사자의 의견에 따라 피험자는 연구 참여에 적합한 후보가 아닐 것입니다.
중단 기준:
- 임신: 가임 여성은 방문할 때마다 소변 임신 검사를 받습니다. 임신한 피험자는 연구에서 제외됩니다.
- IVIG/위약 주입 후 24시간 이내에 3등급 이상의 알레르기 반응.
- 모든 혈전색전증(예: 심근경색, 뇌졸중, 정맥혈전색전증)
- 임상적으로 중요한 혈액학적 합병증(예: 용혈 및/또는 호중구 감소증).
- 과목별 철회
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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위약 비교기: 0.9% 염화나트륨
이 연구에는 총 20명의 개인이 포함될 것입니다.
피험자는 치료 또는 위약에 동등하게 무작위 배정됩니다.
위약은 5일 동안 매일 0.9% 염화나트륨으로 구성됩니다.
위약에 무작위 배정된 참가자는 말초 IV 라인을 통해 IVIG에 무작위 배정된 경우(즉, 2gm/kg에서 IVIG를 받은 것처럼)와 동일한 용량을 받게 됩니다.
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염화나트륨(식염수라고도 함)은 염화나트륨 또는 소금과 멸균수의 용액입니다.
다른 이름들:
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실험적: IGIV-C
이 연구에는 총 20명의 개인이 포함될 것입니다.
피험자는 치료 또는 위약에 동등하게 무작위 배정됩니다.
치료는 IVIG 2g/kg을 5일에 걸쳐 나누어 투여하고 3주(+/-3일) 후에 2일에 걸쳐 IVIG 1g/kg을 투여하는 후속 치료(또는 위약)로 구성됩니다.
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Gamunex-C [면역 글로불린 주사(인간) 10% 카프릴레이트/정제 크로마토그래피]는 인간 면역 글로불린 단백질의 멸균 용액입니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유타 초기 신경병증 점수(UENS)로 측정한 감각 신경병증의 변화.
기간: 첫 주입 후 7주.
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UENS(Utah Early Neuropathy Scale)는 초기 소섬유 감각 신경병증을 감지 및 정량화하고 감각 심각도 및 분포의 적당한 변화를 인식하기 위해 특별히 개발되었습니다. UENS 척도의 범위는 0(신경병증 없음)부터 42(심각한 소섬유 신경병증)까지입니다. 결과 측정은 7주(최종 평가)의 UENS 점수에서 기본 방문의 UENS 점수를 뺀 값입니다. 양수 값은 시험 기간 동안 신경병증이 악화되었음을 나타내고(더 나쁜 결과), 음수 값은 시험 기간 동안 신경병증이 개선되었음을 나타냅니다(더 나은 결과). |
첫 주입 후 7주.
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통증 시각 아날로그 점수(VAS)로 측정한 신경병성 통증 중증도의 변화.
기간: 첫 주입 후 7주
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통증의 시각적 아날로그 척도(VAS)를 사용하면 신경병성 통증을 정량화할 수 있습니다. VAS 통증 척도는 0(통증 없음)부터 10(심한 통증)까지의 범위를 표시하는 선으로 전체 숫자 간격(11점 척도)입니다. 이 결과 측정은 최종 방문(첫 번째 주입 후 7주)의 VAS 통증 점수에서 기준선 방문의 VAS 통증 점수를 뺀 값입니다. 긍정적인 결과는 연구 기간 동안 통증이 증가했음을 나타내고(더 나쁜 결과), 부정적인 결과는 연구 기간 동안 통증이 개선되었음을 나타냅니다(더 나은 결과). |
첫 주입 후 7주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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피부 생검으로 측정한 신경병증 중증도의 변화.
기간: 첫 주입 후 7주
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피부 생검은 표피 내 신경 섬유 밀도를 측정하여 평가됩니다. 신경 섬유 밀도는 밀리미터당 신경 섬유 수로 측정됩니다. 이 결과 측정은 최종 방문 시(초기 주입 후 7주) 신경 섬유 밀도에서 기준선 방문의 신경 섬유 밀도를 뺀 값입니다. 긍정적인 결과는 연구 과정에서 신경 섬유 밀도가 증가했음을 나타내고(더 나은 결과), 부정적인 결과는 실험 과정에서 신경 섬유 밀도가 감소했음을 나타냅니다(더 나쁜 결과). |
첫 주입 후 7주
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표준화된 자율신경계 검사로 측정한 자율신경병증의 변화.
기간: 첫 주입 후 7주
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표준화된 자율신경계 테스트는 호흡 속도에 따른 심박수 변동성을 평가합니다. 심박수 변동성은 분당 심박수로 보고됩니다. 결과 측정은 최종 방문(초기 주입 후 7주)의 심박수 변동성에서 기준선 방문의 심박수 변동성을 뺀 값입니다. 긍정적인 결과는 심박수 변이도의 증가(더 나은 결과)를 나타내고, 부정적인 결과는 심박수 변이도의 감소(더 나쁜 결과)를 나타냅니다. |
첫 주입 후 7주
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Christopher Gibbons, MD, Beth Israel Deaconess Medical Cednter
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
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처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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마지막으로 확인됨
추가 정보
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기타 연구 ID 번호
- 2016P000166
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