Effekten af ​​intravenøs immunoglobulinterapi i behandling induceret neuropati af diabetes

Behandlingsinduceret neuropati af diabetes (TIND), også kaldet insulinneuritis, menes at være en sjælden iatrogen årsag til neuropati, der opstår i forbindelse med hurtig glykæmisk kontrol hos personer med en historie med langvarig hyperglykæmi.

I et nyligt papir rapporterede efterforskerne, at en systematisk gennemgang af alle patienter set i et henvisningscenter for tertiær diabetisk neuropati resulterede i diagnosen TIND hos >10 % af patienter set over en 5-årig periode. Disse personer udviklede symptomer på neuropati som en konsekvens af en pludselig forbedring i den glykæmiske kontrol. Neuropati forbundet med TIND er en smertefuld lille fiber og autonom neuropati med akut indtræden, men er også forbundet med den samtidige udvikling af retinopati og nefropati.

TIND adskiller sig fra den mest udbredte generaliserede neuropati ved diabetes, den distale sensorisk-motoriske polyneuropati, i flere henseender. Den neuropatiske smerte har en akut indtræden, der viser sig inden for 8 uger efter glykæmisk ændring i modsætning til den mere snigende indtræden ved diabetisk sensorimotorisk polyneuropati (DSP). Smerten ved TIND er mere alvorlig og reagerer dårligt på indgreb, herunder opioider, hvorimod de fleste patienter med DSP reagerer på ikke-opioide indgreb. Selvom fordelingen af ​​smerten er længdeafhængig hos personer med TIND, er den ofte langt mere omfattende end ved DSP, og den associerede allodyni og hyperalgesi er meget mere udbredt. Autonome symptomer og tegn er almindelige, fremtrædende og optræder akut, i modsætning til den relativt lavere prævalens, gradvise indtræden og langsomme progression i DSP. Endelig kan både smerten og de autonome træk være reversible hos nogle patienter.

De patogene mekanismer, hvorved denne ændring i glukose resulterer i nerveskade og/eller dysfunktion, kendes ikke. Foreslåede mekanismer omfatter endoneuriel iskæmi på grund af epineuriale arterio-venøse shunts, apoptose på grund af glucosemangel, mikrovaskulær neuronal skade på grund af tilbagevendende hypoglykæmi og ektopisk affyring af regenererende axonspirer, men disse muligheder er ubeviste. En potentiel rolle for inflammation som årsag til TIND understøttes af undersøgelser, der viser en stigning i pro-inflammatoriske cytokiner fremkaldt af eksperimentel hypoglykæmi. Dette forstærkes af forbindelsen mellem hyperalgesi og tidligere eksponering for hypoglykæmi.

Andre mikrovaskulære komplikationer ses almindeligvis hos patienter med TIND. Den samtidige udvikling af TIND, retinopati og nefropati i vores kohorte antyder en fælles systemisk mekanisme, der sandsynligvis resulterer i mikrovaskulær sygdom. Tidligere rapporter om 'tidlig forværring af retinopati' forbinder en større risiko for udvikling af retinopati med hvert procentpoint fald i det glykosylerede hæmoglobin, et resultat, der er parallelt med udviklingen af ​​neuropati i TIND. Endvidere er der foreslået en sammenhæng mellem hypoglykæmi, produktion af pro-inflammatoriske cytokiner og udvikling af retinopati.

Behandlingsinduceret neuropati er en iatrogen årsag til en akut, smertefuld autonom neuropati hos patienter med dårlig glykæmisk kontrol. Selvom den underliggende mekanisme endnu ikke er kendt, er der en klar sammenhæng mellem en hurtig hastighed af glykæmisk kontrol og udviklingen af ​​mikrovaskulære komplikationer. Vores foreløbige data om opregulering af cytokiner hos individer med TIND og de lignende resultater, der er noteret ved tidlig forværring af retinopati, tyder på muligheden for, at tidlig intervention kan forbedre resultaterne.

Efterforskerne har studeret over 100 individer med TIND på langsgående måde. Den karakteristiske sygdomsprogression er velbeskrevet og relateret til størrelsen af ​​ændringen i HbA1c. Alle patienter udvikler svære neuropatiske smerter og progressiv småfibre og autonom neuropati. Neuropati forløber over 18-24 måneder og kan derefter gradvist forbedres.

Efterforskerne har undersøgt 4 patienter med TIND, der udviklede den akutte indtræden af ​​autonom og perifer neuropati i forbindelse med hurtig glykæmisk kontrol. Alle 4 personer havde regelmæssige detaljerede neurologiske undersøgelser, hudbiopsianalyse af nervefiberdensitet, autonom funktionstestning og nethindeundersøgelser.

Inden for 4 uger efter debut af neuropatisk smerte (inden for 8 uger efter ændringen i glukoseniveauer), blev de tilbudt et forsøg med immunglobulin-administration i en dosis på 2 gram/kg fordelt på 5 doser på 0,4 gram/kg i 5 dage. Hos 3 ud af 4 patienter var der signifikant forbedring af neuropatisk smerte (>50%) og autonom dysfunktion med 4 ugers immunglobulinadministration. Derudover var der en klinisk signifikant stigning i intra-epidermal nervefibertæthed efter 6 måneder (fund ikke set i den store kohorte af individer, der var ubehandlet). En patient udviste ingen klar forbedring i neuropatisk smerte eller autonom dysfunktion. Forud for immunglobulin-administration målte efterforskerne cirkulerende cytokinniveauer i disse 4 individer. De, der reagerede, havde en tendens til at have højere cirkulerende cytokinniveauer end det individ, der ikke havde.

Efterforskerne foreslår en prospektiv terapeutisk undersøgelse for at bestemme effektiviteten af ​​IVIG til at forbedre både neuropatisk smerte og nervefiberstruktur og funktion hos individer med TIND. Derudover vil efterforskerne forsøge at definere mekanismer, der vil forudsige succes i dette forsøg.