A eficácia da terapia de imunoglobulina intravenosa na neuropatia do diabetes induzida pelo tratamento

Acredita-se que a neuropatia do diabetes induzida pelo tratamento (TIND), também conhecida como neurite insulínica, seja uma causa iatrogênica rara de neuropatia que ocorre no cenário de controle glicêmico rápido em indivíduos com histórico de hiperglicemia prolongada.

Em um artigo recente, os pesquisadores relataram que uma revisão sistemática de todos os pacientes atendidos em um centro terciário de neuropatia diabética resultou no diagnóstico de TIND em >10% dos pacientes atendidos em um período de 5 anos. Esses indivíduos desenvolveram sintomas de neuropatia como consequência de uma melhora repentina no controle glicêmico. A neuropatia associada ao TIND é uma neuropatia dolorosa de pequenas fibras e autonômica de início agudo, mas também está associada ao desenvolvimento simultâneo de retinopatia e nefropatia.

O TIND difere da neuropatia generalizada mais prevalente do diabetes, a polineuropatia sensório-motora distal, em vários aspectos. A dor neuropática tem um início agudo, aparecendo dentro de 8 semanas após a alteração glicêmica, em contraste com o início mais insidioso na polineuropatia sensório-motora diabética (PSD). A dor no TIND é mais intensa e pouco responsiva a intervenções incluindo opioides, enquanto a maioria dos pacientes com DSP responde a intervenções não opioides. Embora a distribuição da dor dependa do comprimento em indivíduos com TIND, ela é frequentemente muito mais extensa do que na DSP e a alodinia e a hiperalgesia associadas são muito mais prevalentes. Os sinais e sintomas autonômicos são comuns, proeminentes e aparecem de forma aguda, em contraste com a prevalência relativamente menor, início gradual e progressão lenta na DSP. Finalmente, tanto a dor quanto as características autonômicas podem ser reversíveis em alguns pacientes.

Os mecanismos patogênicos pelos quais essa alteração na glicose resulta em dano e/ou disfunção do nervo não são conhecidos. Os mecanismos propostos incluem isquemia endoneural devido a shunts arteriovenosos epineuriais, apoptose devido à privação de glicose, dano neuronal microvascular devido a hipoglicemia recorrente e disparo ectópico de brotos axônicos em regeneração, mas essas possibilidades não foram comprovadas. Um papel potencial da inflamação como causa de TIND é apoiado por estudos que mostram um aumento de citocinas pró-inflamatórias provocadas por hipoglicemia experimental. Isso é reforçado pela associação de hiperalgesia com exposição prévia à hipoglicemia.

Outras complicações microvasculares são comumente observadas em pacientes com TIND. O desenvolvimento simultâneo de TIND, retinopatia e nefropatia em nossa coorte sugere um mecanismo sistêmico comum, provavelmente resultando em doença microvascular. Relatos anteriores de "piora precoce da retinopatia" associam um maior risco de desenvolvimento de retinopatia a cada diminuição de ponto percentual na hemoglobina glicosilada, um resultado que se assemelha ao desenvolvimento de neuropatia na TIND. Além disso, foi proposta uma ligação entre hipoglicemia, produção de citocinas pró-inflamatórias e o desenvolvimento de retinopatia.

A neuropatia induzida pelo tratamento é uma causa iatrogênica de uma neuropatia autonômica aguda e dolorosa em pacientes com controle glicêmico deficiente. Embora o mecanismo subjacente ainda não seja conhecido, existe uma clara relação entre uma taxa rápida de controle glicêmico e o desenvolvimento de complicações microvasculares. Nossos dados preliminares sobre regulação positiva de citocinas em indivíduos com TIND e achados semelhantes observados na piora precoce da retinopatia sugerem a possibilidade de que a intervenção precoce possa melhorar os resultados.

Os investigadores estudaram mais de 100 indivíduos com TIND de forma longitudinal. A progressão característica da doença está bem descrita e relacionada à magnitude da alteração da HbA1c. Todos os pacientes desenvolvem dor neuropática intensa e neuropatia autonômica e de fibras pequenas progressivas. A neuropatia progride ao longo de 18-24 meses e depois pode melhorar gradualmente.

Os investigadores estudaram 4 pacientes com TIND que desenvolveram o início agudo de neuropatia autonômica e periférica no cenário de controle glicêmico rápido. Todos os 4 indivíduos tiveram exames neurológicos detalhados regulares, análise de biópsia de pele da densidade de fibras nervosas, testes de função autonômica e exames de retina.

Dentro de 4 semanas do início da dor neuropática (dentro de 8 semanas da mudança nos níveis de glicose), foi oferecido a eles um teste de administração de imunoglobulina na dose de 2 gramas/kg dividida em 5 doses de 0,4 gramas/kg por 5 dias. Em 3 de 4 pacientes houve melhora significativa da dor neuropática (>50%) e disfunção autonômica com 4 semanas de administração de imunoglobulina. Além disso, houve um aumento clinicamente significativo na densidade das fibras nervosas intraepidérmicas após 6 meses (descobertas não observadas na grande coorte de indivíduos não tratados). Um paciente não apresentou nenhuma melhora clara na dor neuropática ou disfunção autonômica. Antes da administração de imunoglobulina, os investigadores mediram os níveis de citocinas circulantes nesses 4 indivíduos. Aqueles que responderam tenderam a ter níveis mais altos de citocinas circulantes do que os que não responderam.

Os pesquisadores propõem um estudo terapêutico prospectivo para determinar a eficácia da IVIG na melhora tanto da dor neuropática quanto da estrutura e função das fibras nervosas em indivíduos com TIND. Além disso, os investigadores tentarão definir os mecanismos que irão prever o sucesso neste estudo.