L'efficacia della terapia con immunoglobuline per via endovenosa nella neuropatia del diabete indotta dal trattamento

Si ritiene che la neuropatia del diabete indotta dal trattamento (TIND), nota anche come neurite da insulina, sia una rara causa iatrogena di neuropatia che si verifica nell'ambito di un rapido controllo glicemico in individui con una storia di iperglicemia prolungata.

In un recente articolo, i ricercatori hanno riferito che una revisione sistematica di tutti i pazienti visitati in un centro di riferimento per la neuropatia diabetica terziaria ha portato alla diagnosi di TIND in> 10% dei pazienti visitati per un periodo di 5 anni. Questi individui hanno sviluppato sintomi di neuropatia come conseguenza di un improvviso miglioramento del controllo glicemico. La neuropatia associata a TIND è una piccola fibra dolorosa e neuropatia autonomica di esordio acuto, ma è anche associata allo sviluppo simultaneo di retinopatia e nefropatia.

TIND differisce dalla neuropatia generalizzata più diffusa del diabete, la polineuropatia sensitivo-motoria distale, per diversi aspetti. Il dolore neuropatico ha un esordio acuto, che compare entro 8 settimane dal cambiamento glicemico in contrasto con l'esordio più insidioso nella polineuropatia sensomotoria diabetica (DSP). Il dolore nella TIND è più grave e scarsamente reattivo agli interventi che includono gli oppioidi, mentre la maggior parte dei pazienti con DSP risponde agli interventi non oppioidi. Sebbene la distribuzione del dolore dipenda dalla lunghezza negli individui con TIND, è spesso molto più estesa che nella DSP e l'allodinia e l'iperalgesia associate sono molto più prevalenti. I sintomi e i segni autonomici sono comuni, prominenti e compaiono in modo acuto, in contrasto con la prevalenza relativamente bassa, l'insorgenza graduale e la lenta progressione nella DSP. Infine, sia il dolore che le caratteristiche autonomiche possono essere reversibili in alcuni pazienti.

Non sono noti i meccanismi patogenetici per cui questo cambiamento nel glucosio provoca danni ai nervi e/o disfunzioni. I meccanismi proposti includono ischemia endoneurale dovuta a shunt artero-venosi epineurali, apoptosi dovuta a privazione di glucosio, danno neuronale microvascolare dovuto a ipoglicemia ricorrente e sparo ectopico di germogli di assoni rigeneranti, ma queste possibilità non sono dimostrate. Un potenziale ruolo dell'infiammazione come causa di TIND è supportato da studi che mostrano un aumento delle citochine pro-infiammatorie provocate dall'ipoglicemia sperimentale. Ciò è rafforzato dall'associazione dell'iperalgesia con una precedente esposizione all'ipoglicemia.

Altre complicanze microvascolari sono comunemente osservate nei pazienti con TIND. Lo sviluppo simultaneo di TIND, retinopatia e nefropatia nella nostra coorte suggerisce un meccanismo sistemico comune che potrebbe causare una malattia microvascolare. Rapporti precedenti di "precoce peggioramento della retinopatia" associano un maggior rischio di sviluppo della retinopatia a ogni punto percentuale di diminuzione dell'emoglobina glicosilata, un risultato che è parallelo allo sviluppo della neuropatia nella TIND. Inoltre, è stato proposto un collegamento tra l'ipoglicemia, la produzione di citochine pro-infiammatorie e lo sviluppo della retinopatia.

La neuropatia indotta dal trattamento è una causa iatrogena di una neuropatia autonomica acuta e dolorosa nei pazienti con scarso controllo glicemico. Sebbene il meccanismo sottostante non sia ancora noto, esiste una chiara relazione tra un rapido tasso di controllo glicemico e lo sviluppo di complicanze microvascolari. I nostri dati preliminari sulla sovraregolazione delle citochine negli individui con TIND e i risultati simili osservati nel peggioramento precoce della retinopatia suggeriscono la possibilità che un intervento precoce possa migliorare i risultati.

Gli investigatori hanno studiato oltre 100 individui con TIND in modo longitudinale. La caratteristica progressione della malattia è ben descritta e correlata all'entità della variazione di HbA1c. Tutti i pazienti sviluppano grave dolore neuropatico e neuropatia progressiva delle piccole fibre e autonomica. La neuropatia progredisce nell'arco di 18-24 mesi e poi può migliorare gradualmente.

I ricercatori hanno studiato 4 pazienti con TIND che hanno sviluppato l'insorgenza acuta di neuropatia autonomica e periferica nel contesto di un rapido controllo glicemico. Tutti e 4 gli individui sono stati sottoposti a regolari esami neurologici dettagliati, analisi della biopsia cutanea della densità delle fibre nervose, test della funzionalità autonomica ed esami della retina.

Entro 4 settimane dall'insorgenza del dolore neuropatico (entro 8 settimane dalla variazione dei livelli di glucosio), è stata proposta loro una prova di somministrazione di immunoglobuline alla dose di 2 grammi/kg suddivise in 5 dosi da 0,4 grammi/kg per 5 giorni. In 3 pazienti su 4 si è verificato un miglioramento significativo del dolore neuropatico (>50%) e della disfunzione autonomica dopo 4 settimane di somministrazione di immunoglobuline. Inoltre, dopo 6 mesi si è verificato un aumento clinicamente significativo della densità delle fibre nervose intraepidermiche (risultati non osservati nell'ampia coorte di individui non trattati). Un paziente non ha mostrato alcun netto miglioramento del dolore neuropatico o della disfunzione autonomica. Prima della somministrazione di immunoglobuline, i ricercatori hanno misurato i livelli di citochine circolanti in questi 4 individui. Quelli che hanno risposto tendevano ad avere livelli di citochine circolanti più elevati rispetto a quelli che non lo hanno fatto.

I ricercatori propongono uno studio terapeutico prospettico per determinare l'efficacia dell'IVIG nel migliorare sia il dolore neuropatico che la struttura e la funzione delle fibre nervose negli individui con TIND. Inoltre, gli investigatori tenteranno di definire i meccanismi che prediranno il successo in questo studio.