Účinnost intravenózní imunoglobulinové terapie při léčbě indukované neuropatie diabetu

Léčebně indukovaná neuropatie diabetu (TIND), také označovaná jako inzulinová neuritida, je považována za vzácnou iatrogenní příčinu neuropatie, která se vyskytuje v podmínkách rychlé kontroly glykémie u jedinců s anamnézou prodloužené hyperglykémie.

V nedávné práci výzkumníci uvedli, že systematický přehled všech pacientů sledovaných v referenčním centru pro terciární diabetickou neuropatii vedl k diagnóze TIND u > 10 % pacientů pozorovaných po dobu 5 let. U těchto jedinců se vyvinuly symptomy neuropatie v důsledku náhlého zlepšení kontroly glykémie. Neuropatie spojená s TIND je bolestivé malé vlákno a autonomní neuropatie s akutním nástupem, ale je také spojena se současným rozvojem retinopatie a nefropatie.

TIND se liší od nejrozšířenější generalizované neuropatie diabetu, distální senzoricko-motorické polyneuropatie, v několika ohledech. Neuropatická bolest má akutní začátek, který se objevuje do 8 týdnů od změny glykémie na rozdíl od zákeřnějšího nástupu u diabetické senzomotorické polyneuropatie (DSP). Bolest u TIND je závažnější a špatně reaguje na intervence včetně opioidů, zatímco většina pacientů s DSP reaguje na neopioidní intervence. Ačkoli distribuce bolesti je u jedinců s TIND závislá na délce, je často mnohem rozsáhlejší než u DSP a související alodynie a hyperalgezie jsou mnohem častější. Autonomní symptomy a příznaky jsou běžné, nápadné a objevují se akutně, na rozdíl od relativně nižší prevalence, postupného nástupu a pomalé progrese u DSP. Konečně, jak bolest, tak autonomní rysy mohou být u některých pacientů reverzibilní.

Patogenní mechanismy, kterými tato změna glukózy vede k poškození nervů a/nebo dysfunkci, nejsou známy. Navrhované mechanismy zahrnují endoneurální ischemii v důsledku epineuriálních arterio-venózních zkratů, apoptózu v důsledku nedostatku glukózy, poškození mikrovaskulárních neuronů v důsledku rekurentní hypoglykémie a ektopické vystřelení regenerujících se axonů, ale tyto možnosti nejsou prokázány. Potenciální roli zánětu jako příčiny TIND podporují studie ukazující nárůst prozánětlivých cytokinů vyvolaný experimentální hypoglykémií. To je posíleno spojením hyperalgezie s předchozí expozicí hypoglykémii.

Jiné mikrovaskulární komplikace jsou běžně pozorovány u pacientů s TIND. Současný vývoj TIND, retinopatie a nefropatie v naší kohortě naznačuje společný systémový mechanismus pravděpodobně vedoucí k mikrovaskulárnímu onemocnění. Dřívější zprávy o „časném zhoršení retinopatie“ spojují větší riziko rozvoje retinopatie s každým procentem poklesu glykosylovaného hemoglobinu, což je výsledek, který odpovídá rozvoji neuropatie u TIND. Dále byla navržena souvislost mezi hypoglykémií, produkcí prozánětlivých cytokinů a rozvojem retinopatie.

Léčba indukovaná neuropatie je iatrogenní příčinou akutní, bolestivé autonomní neuropatie u pacientů se špatnou glykemickou kontrolou. Ačkoli základní mechanismus není dosud znám, existuje jasný vztah mezi rychlým tempem kontroly glykémie a rozvojem mikrovaskulárních komplikací. Naše předběžné údaje o upregulaci cytokinů u jedinců s TIND a podobná zjištění zaznamenaná u časného zhoršení retinopatie naznačují možnost, že včasná intervence může zlepšit výsledky.

Vyšetřovatelé zkoumali více než 100 jedinců s TIND podélným způsobem. Charakteristická progrese onemocnění je dobře popsána a souvisí s velikostí změny HbA1c. U všech pacientů se rozvine těžká neuropatická bolest a progresivní neuropatie malých vláken a autonomní neuropatie. Neuropatie progreduje během 18-24 měsíců a poté se může postupně zlepšovat.

Výzkumníci studovali 4 pacienty s TIND, u kterých se vyvinul akutní nástup autonomní a periferní neuropatie v prostředí rychlé kontroly glykémie. Všichni 4 jedinci podstupovali pravidelná podrobná neurologická vyšetření, kožní bioptickou analýzu hustoty nervových vláken, testování autonomních funkcí a vyšetření sítnice.

Do 4 týdnů od nástupu neuropatické bolesti (do 8 týdnů od změny hladiny glukózy) jim byla nabídnuta zkouška podávání imunoglobulinu v dávce 2g/kg rozdělené do 5 dávek po 0,4g/kg po dobu 5 dnů. U 3 ze 4 pacientů došlo po 4 týdnech podávání imunoglobulinů k významnému zlepšení neuropatické bolesti (>50 %) a autonomní dysfunkce. Kromě toho došlo po 6 měsících ke klinicky významnému zvýšení hustoty intraepidermálních nervových vláken (nálezy nebyly pozorovány u velké kohorty jedinců, kteří nebyli léčeni). Jeden pacient nevykazoval žádné jasné zlepšení neuropatické bolesti nebo autonomní dysfunkce. Před podáním imunoglobulinu výzkumníci měřili hladiny cirkulujících cytokinů u těchto 4 jedinců. Ti, kteří reagovali, měli tendenci mít vyšší hladiny cirkulujících cytokinů než jednotlivci, kteří ne.

Výzkumníci navrhují prospektivní terapeutickou studii ke stanovení účinnosti IVIG při zlepšování jak neuropatické bolesti, tak struktury a funkce nervových vláken u jedinců s TIND. Kromě toho se vyšetřovatelé pokusí definovat mechanismy, které budou předpovídat úspěch v této studii.