La eficacia de la terapia de inmunoglobulina intravenosa en el tratamiento de la neuropatía de la diabetes inducida

Se cree que la neuropatía diabética inducida por el tratamiento (TIND, por sus siglas en inglés), también conocida como neuritis por insulina, es una causa rara iatrogénica de neuropatía que ocurre en el marco de un control rápido de la glucemia en personas con antecedentes de hiperglucemia prolongada.

En un artículo reciente, los investigadores informaron que una revisión sistemática de todos los pacientes atendidos en un centro de derivación de neuropatía diabética terciaria resultó en el diagnóstico de TIND en >10 % de los pacientes atendidos durante un período de 5 años. Estos individuos desarrollaron síntomas de neuropatía como consecuencia de una mejora repentina en el control glucémico. La neuropatía asociada con TIND es una neuropatía autonómica y de fibra pequeña dolorosa de inicio agudo, pero también se asocia con el desarrollo simultáneo de retinopatía y nefropatía.

La TIND difiere de la neuropatía generalizada más prevalente de la diabetes, la polineuropatía sensitivomotora distal, en varios aspectos. El dolor neuropático tiene un inicio agudo, apareciendo dentro de las 8 semanas del cambio glucémico en contraste con el inicio más insidioso en la polineuropatía sensitivomotora diabética (DSP). El dolor en TIND es más intenso y responde mal a las intervenciones que incluyen opioides, mientras que la mayoría de los pacientes con DSP responden a intervenciones no opioides. Aunque la distribución del dolor depende de la duración en personas con TIND, con frecuencia es mucho más extenso que en DSP y la alodinia y la hiperalgesia asociadas son mucho más frecuentes. Los síntomas y signos autonómicos son comunes, prominentes y aparecen de forma aguda, en contraste con la prevalencia relativamente más baja, el inicio gradual y la progresión lenta en la DSP. Finalmente, tanto el dolor como las características autonómicas pueden ser reversibles en algunos pacientes.

No se conocen los mecanismos patogénicos por los que este cambio en la glucosa da como resultado daño y/o disfunción nerviosa. Los mecanismos propuestos incluyen isquemia endoneural debida a derivaciones arteriovenosas epineurales, apoptosis debida a privación de glucosa, daño neuronal microvascular debido a hipoglucemia recurrente y activación ectópica de brotes de axones en regeneración, pero estas posibilidades no están probadas. Los estudios que muestran un aumento de las citoquinas proinflamatorias provocadas por la hipoglucemia experimental respaldan un papel potencial de la inflamación como causa de TIND. Esto se ve reforzado por la asociación de la hiperalgesia con la exposición previa a la hipoglucemia.

Otras complicaciones microvasculares se observan comúnmente en pacientes con TIND. El desarrollo simultáneo de TIND, retinopatía y nefropatía en nuestra cohorte sugiere un mecanismo sistémico común que probablemente resulte en una enfermedad microvascular. Los informes anteriores de "empeoramiento temprano de la retinopatía" asocian un mayor riesgo de desarrollo de retinopatía con cada punto porcentual de disminución en la hemoglobina glicosilada, un resultado que es paralelo al desarrollo de neuropatía en TIND. Además, se ha propuesto un vínculo entre la hipoglucemia, la producción de citocinas proinflamatorias y el desarrollo de retinopatía.

La neuropatía inducida por el tratamiento es una causa iatrogénica de una neuropatía autonómica aguda y dolorosa en pacientes con control glucémico deficiente. Aunque aún no se conoce el mecanismo subyacente, existe una clara relación entre una tasa rápida de control glucémico y el desarrollo de complicaciones microvasculares. Nuestros datos preliminares sobre la regulación al alza de las citocinas en personas con TIND y los hallazgos similares observados en el empeoramiento temprano de la retinopatía sugieren la posibilidad de que la intervención temprana pueda mejorar los resultados.

Los investigadores han estudiado a más de 100 personas con TIND de forma longitudinal. La progresión característica de la enfermedad está bien descrita y relacionada con la magnitud del cambio en HbA1c. Todos los pacientes desarrollan dolor neuropático intenso y neuropatía autonómica y de fibras pequeñas progresiva. La neuropatía progresa durante 18 a 24 meses y luego puede mejorar gradualmente.

Los investigadores han estudiado a 4 pacientes con TIND que desarrollaron neuropatía autonómica y periférica de inicio agudo en el marco de un control glucémico rápido. Los 4 individuos se sometieron a exámenes neurológicos detallados regulares, análisis de biopsia de piel de densidad de fibra nerviosa, pruebas de función autónoma y exámenes de retina.

Dentro de las 4 semanas del inicio del dolor neuropático (dentro de las 8 semanas del cambio en los niveles de glucosa), se les ofreció una prueba de administración de inmunoglobulina a una dosis de 2 gramos/kg dividida en 5 dosis de 0,4 gramos/kg durante 5 días. En 3 de 4 pacientes hubo una mejoría significativa en el dolor neuropático (>50%) y la disfunción autonómica con 4 semanas de administración de inmunoglobulina. Además, hubo un aumento clínicamente significativo en la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas después de 6 meses (hallazgos que no se observaron en la gran cohorte de individuos que no recibieron tratamiento). Un paciente no mostró ninguna mejora clara en el dolor neuropático o la disfunción autonómica. Antes de la administración de la inmunoglobulina, los investigadores midieron los niveles de citoquinas circulantes en estos 4 individuos. Los que respondieron tendieron a tener niveles de citoquinas circulantes más altos que los que no respondieron.

Los investigadores proponen un estudio terapéutico prospectivo para determinar la eficacia de la IVIG para mejorar el dolor neuropático y la estructura y función de las fibras nerviosas en personas con TIND. Además, los investigadores intentarán definir los mecanismos que predecirán el éxito de este ensayo.