アルコールの手がかりに対する脳の反応性を変化させるツールとしての皮質 rTMS (ARC4)

アルコール使用障害 (AUD) は蔓延しており、壊滅的であり、治療が困難です。 再発率が高いのは、顕著な手がかりに対する脆弱性や認知制御の喪失など、脳の辺縁系および実行回路に影響を与える要因が原因である可能性があります。 大脳辺縁系の駆動と実行制御は、2 つの皮質 - 皮質下神経回路 - 内側前頭前皮質 (mPFC) から腹側線条体への投射を含む辺縁系ループと、背外側前頭前皮質 (dlPFC) からの投射を含む実行制御ループ - によって規制されています。背側線条体へ。 動物の光遺伝学的操作は、これらの前頭線条体回路の活動と飲酒行動との因果関係を示しています。 その結果、ヒトのAUDの治療における革新的で潜在的に実りの多い新しい戦略は、標的脳刺激を通じて大脳辺縁系回路を選択的に減衰させ（報酬の顕著性を減らすために）、および/または実行回路を増幅することです。 以前の研究では、dlPFC を介した 10 Hz 経頭蓋磁気刺激 (TMS) の単一セッションが、アルコール、ニコチン、およびコカインへの渇望の減少につながる可能性があることが実証されています。 私たちの研究室では、mPFC を介した連続シータ バースト (cTBS) TMS の 1 回のセッションが、渇望、ならびにコカイン使用者 (Hanlon et al, in review) およびアルコール使用者 (重要性を参照) の薬物手がかりに対する脳の反応を減少させることができることを実証しました。 ）。 この提案の最も重要な目標は、これら 2 つの TMS 戦略 (dlPFC 活性を増幅するか、mPFC 活性を阻害するか) のどちらが、アルコールへの渇望と合図に対する脳の反応を減少させるのにより効果的であるかを判断することです。 これは、将来の TMS 臨床試験における皮質標的選択のための証拠に基づく基礎を提供します。これは AUD 患者のための革新的な治療戦略です。

最近、FDA が承認したうつ病の治療法として、TMS を薬物およびアルコール使用障害の治療法として調査することに関心が高まっています。 刺激の頻度とパターンを変更することにより、刺激された皮質領域とその単シナプス ターゲットの活動の長期増強 (LTP) または長期抑制 (LTD) を誘発することが可能です。 今日まで、渇望を減少させるためのツールとしての脳刺激に関する発表されたほぼすべての報告は、LTP のような刺激 (通常は 10 Hz) を dlPFC に適用することに焦点を当てており、それによって実行制御回路を強化しています。 別のアプローチは、LTD のような TMS (cTBS など) を mPFC に適用することです。これにより、大脳辺縁系の駆動回路 (渇望中に関与する) が弱まります。 私たちの研究室での12人のヘビーアルコールユーザーの偽のTMS制御クロスオーバー研究は、mPFC cTBSの単回投与が、mPFCおよび線条体（渇望に関与する辺縁領域）における自己報告された渇望とアルコールの手がかりに対するBOLD反応を減少させることを示しました. MR分光法を使用して、cTBSがmPFCのグルタミン濃度を低下させることをさらに実証しました。これは、BOLDシグナルの減少とこの領域との機能的結合に関連している可能性があります。 大規模で費用のかかるマルチサイト臨床試験を進める前に、どの皮質標的 (mPFC と dlPFC) がアルコールの手がかりに対する脳の反応に大きな影響を与える可能性が高く (目的 1)、どちらが大きな影響を与えるかを判断することが重要です。自己報告された渇望 (目的 2) - AUD を持つ個人の再発と持続的な大量飲酒に寄与する主な要因。 この 3 回の訪問のクロス オーバー デザインでは、治療を求めていない AUD の個人のコホートが、各訪問で偽、mPFC、または dlPFC TMS を受け、続いてアルコール キュー誘発 BOLD イメージングと MR 分光法が行われます。 LTD のような mPFC TMS が LTP のような dlPFC TMS よりも効果的かどうかを以下で判断します。

目的 1: 大脳辺縁系回路におけるアルコール キュー誘発脳活動の減少。 参加者は、確立された fMRI アルコール キュー パラダイムにさらされます。 通常、アルコールの手がかりによって活性化される辺縁領域のネットワーク内のBOLD信号の変化率を測定します（例： mPFC、ACC、線条体) (Schacht et al., 2014)、およびこれらの領域間の機能的接続 (心理生理学的相互作用を使用)。 1) mPFC への LTD 様の刺激 (cTBS 経由) と dlPFC への LTP 様の刺激 (10Hz TMS 経由) の両方が、偽刺激と比較して大脳辺縁系回路のアルコール キュー誘発性活性化を大幅に減少させるという仮説をテストします。 ) この減衰効果は、刺激が (10 Hz dlPFC 刺激を介して間接的にではなく) cTBS 刺激で直接 mPFC を対象とする場合により強力になります。

目的 2: 自己申告によるアルコールへの渇望を減らす。 実験セッション全体 (TMS 治療前、治療中、および TMS 治療後のいくつかの時点) でアルコールを飲みたいという欲求の断続的な自己報告評価を使用して、(cTBS を介した) mPFC への LTD 様の刺激がdlPFC への LTP のような刺激よりも、自己申告によるアルコール渇望を減少させます (10Hz TMS を介して)。

最後に、将来の臨床試験のための包括的かつエビデンスに基づく基盤を開発するために、これらの革新的な脳刺激治療戦略が神経化学に及ぼす影響も調査します。

探索的目的 3: 局所神経化学。 MR スペクトロスコピーを通じて、目的 1 および 2 の結果に対する TMS の影響が、mPFC 興奮性/抑制性神経化学バランスの変化 (すなわち、グルタミン酸、グルタミン、GABA 濃度の変化) によって媒介されるという仮説を検証します。