Kortikální rTMS jako nástroj ke změně reaktivity mozku na alkoholové podněty (ARC4)

Poruchy užívání alkoholu (AUD) jsou rozšířené, zničující a obtížně léčitelné. Vysoká míra relapsů je pravděpodobně způsobena faktory, které ovlivňují limbické a výkonné okruhy v mozku, včetně zranitelnosti vůči významným podnětům a ztráty kognitivní kontroly. Limbický pohon a výkonná kontrola jsou regulovány dvěma kortikálně-subkortikálními nervovými okruhy – limbickou smyčkou, která zahrnuje projekce z mediálního prefrontálního kortexu (mPFC) do ventrálního striata, a výkonnou kontrolní smyčkou, která zahrnuje projekce z dorzolaterálního prefrontálního kortexu (dlPFC). do dorzálního striata. Optogenetická manipulace u zvířat prokázala kauzální vztah mezi aktivitou v těchto frontálně-striatálních okruzích a chováním při pití. V důsledku toho by inovativní a potenciálně plodnou novou strategií v léčbě AUD u lidí bylo selektivní zeslabení limbických obvodů (pro snížení nápadnosti odměny) a/nebo zesílení výkonných obvodů prostřednictvím cílené stimulace mozku. Předchozí studie ukázaly, že jediné sezení 10Hz transkraniální magnetické stimulace (TMS) přes dlPFC může vést ke snížení touhy po alkoholu, nikotinu a kokainu. Naše laboratoř prokázala, že jediné sezení kontinuálního theta burst (cTBS) TMS přes mPFC může také snížit touhu, stejně jako mozkovou reakci na drogové podněty u uživatelů kokainu (Hanlon et al, v přehledu) a uživatelů alkoholu (viz Význam ). Hlavním cílem tohoto návrhu je určit, která z těchto dvou strategií TMS – zesílení aktivity dlPFC nebo inhibice aktivity mPFC – je účinnější při snižování touhy po alkoholu a reakce mozku na podněty. To poskytne důkazy podložený základ pro výběr kortikálních cílů v budoucích klinických studiích TMS – inovativní léčebná strategie pro pacienty s AUD.

Jako nedávná léčba deprese schválená FDA roste zájem o zkoumání TMS jako léčby poruch spojených s užíváním drog a alkoholu. Změnou frekvence a vzoru stimulace je možné vyvolat dlouhodobou potenciaci (LTP) nebo dlouhodobou depresi (LTD) aktivity v kortikální oblasti stimulované i v jejích monosynaptických cílech. K dnešnímu dni se téměř všechny publikované zprávy o mozkové stimulaci jako nástroji pro snížení bažení zaměřovaly na aplikaci stimulace podobné LTP (typicky 10 Hz) na dlPFC, čímž se posílily výkonné řídicí obvody. Alternativním přístupem je aplikovat LTD-like TMS (jako je cTBS) na mPFC, čímž se oslabí limbický řídicí obvod (který je zapojen během bažení). Falešná zkřížená studie řízená TMS u 12 uživatelů těžkého alkoholu v naší laboratoři ukázala, že jedna dávka mPFC cTBS snižuje samovolně hlášenou touhu a BOLD odpověď na alkoholové podněty v mPFC a striatu (limbické oblasti zapojené do bažení). Pomocí MR spektroskopie jsme dále prokázali, že cTBS snižuje koncentraci glutaminu v mPFC, což může souviset s poklesem signálu BOLD a funkční konektivity s touto oblastí. Než přistoupíme k velkým a nákladným klinickým studiím na více místech, je důležité určit, který kortikální cíl (mPFC vs dlPFC) bude mít pravděpodobně větší účinek na reakci mozku na alkoholové podněty (Cíl 1) a který bude mít větší účinek. na self-reported bažení (cíl 2) – hlavní faktor přispívající k relapsu a trvalému nadměrnému pití u jedinců s AUD. V tomto zkříženém designu se třemi návštěvami bude kohorta jedinců s AUD, kteří nevyhledávají léčbu, při každé návštěvě podána simulace, mPFC nebo dlPFC TMS, po níž následuje BOLD zobrazení vyvolané alkoholem a MR spektroskopie. Zjistíme, zda je mPFC TMS podobný LTD účinnější než dlPFC TMS podobný LTP v:

Cíl 1: Snížení mozkové aktivity vyvolané alkoholem v limbických obvodech. Účastníci budou vystaveni našemu dobře zavedenému vzoru fMRI alkoholových narážek. Budeme měřit procentuální změnu signálu TUČNĚ v síti limbických oblastí typicky aktivovaných alkoholovými podněty (např. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), stejně jako funkční konektivitu mezi těmito oblastmi (pomocí psychofyziologických interakcí). Budeme testovat hypotézy, že 1) jak stimulace podobná LTD do mPFC (prostřednictvím cTBS), tak stimulace podobná LTP k dlPFC (prostřednictvím 10Hz TMS) významně sníží aktivaci limbických obvodů vyvolanou alkoholem ve srovnání s předstíranou stimulací a 2 ) tento zeslabující účinek bude robustnější, když je stimulace zacílena na mPFC přímo se stimulací cTBS (spíše než nepřímo prostřednictvím stimulace dlPFC 10 Hz).

Cíl 2: Snížit touhu po alkoholu, kterou sami uvedli. Pomocí přerušovaných self-reportovaných hodnocení touhy pít alkohol během experimentálních sezení (před, během a v několika časových bodech po léčbě TMS) budeme testovat hypotézu, že stimulace mPFC podobná LTD (prostřednictvím cTBS) bude snížit vlastní touhu po alkoholu více než stimulace podobná LTP do dlPFC (přes 10Hz TMS).

A konečně, abychom vyvinuli komplexní a na důkazech podložený základ pro budoucí klinické studie, prozkoumáme také účinky těchto inovativních strategií léčby mozkové stimulace na neurochemii:

Průzkumný cíl 3: Regionální neurochemie. Prostřednictvím MR spektroskopie budeme testovat hypotézu, že účinky TMS na výsledky Cíle 1 a 2 jsou zprostředkovány změnami excitační/inhibiční neurochemické rovnováhy mPFC (tj. změnami koncentrací glutamátu, glutaminu, GABA).