Корковая рТМС как инструмент для изменения реакции мозга на алкогольные сигналы (ARC4)

Расстройства, связанные с употреблением алкоголя (AUDs), широко распространены, разрушительны и трудно поддаются лечению. Высокая частота рецидивов, вероятно, связана с факторами, влияющими на лимбические и исполнительные цепи мозга, включая уязвимость к важным сигналам и потерю когнитивного контроля. Лимбический драйв и исполнительный контроль регулируются двумя корково-подкорковыми нервными цепями — лимбической петлей, которая включает проекции медиальной префронтальной коры (мПФК) в вентральное полосатое тело, и исполнительной петлей контроля, которая включает проекции дорсолатеральной префронтальной коры (длПФК). к дорсальному стриатуму. Оптогенетические манипуляции у животных продемонстрировали причинно-следственную связь между активностью этих лобно-полосатых цепей и поведением в отношении питья. Следовательно, инновационной и потенциально плодотворной новой стратегией лечения AUD у людей будет выборочное ослабление лимбических цепей (для уменьшения значимости вознаграждения) и/или усиление исполнительных схем путем целенаправленной стимуляции мозга. Предыдущие исследования показали, что один сеанс транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) частотой 10 Гц поверх длПФК может привести к снижению тяги к алкоголю, никотину и кокаину. Наша лаборатория продемонстрировала, что один сеанс непрерывного тета-всплеска (cTBS) TMS поверх mPFC также может уменьшить тягу, а также реакцию мозга на сигналы наркотиков у потребителей кокаина (Hanlon et al., обзор) и потребителей алкоголя (см. Значение). ). Главной целью этого предложения является определение того, какая из этих двух стратегий ТМС — усиление активности dlPFC или ингибирование активности mPFC — является более эффективной в снижении тяги к алкоголю и реакции мозга на сигналы. Это обеспечит доказательную основу для выбора корковых мишеней в будущих клинических испытаниях ТМС — инновационной стратегии лечения пациентов с AUD.

В качестве недавно одобренного FDA лечения депрессии растет интерес к изучению ТМС в качестве лечения расстройств, связанных с употреблением наркотиков и алкоголя. Изменяя частоту и характер стимуляции, можно вызвать длительную потенциацию (ДП) или длительную депрессию (ДД) активности в стимулируемой области коры, а также в ее моносинаптических мишенях. На сегодняшний день почти все опубликованные отчеты о стимуляции мозга в качестве инструмента для снижения тяги были сосредоточены на применении LTP-подобной стимуляции (обычно 10 Гц) к длПФК, тем самым укрепляя схему исполнительного контроля. Альтернативный подход заключается в применении LTD-подобной TMS (например, cTBS) к mPFC, тем самым ослабляя лимбическую схему (которая задействуется во время тяги). Импровизированное контролируемое ТМС перекрестное исследование 12 лиц, злоупотребляющих алкоголем в нашей лаборатории, показало, что однократная доза mPFC cTBS снижает самооценку тяги и СМЕЛЫЙ ответ на сигналы алкоголя в mPFC и стриатуме (лимбические области, участвующие в тяге). Используя МР-спектроскопию, мы также продемонстрировали, что cTBS снижает концентрацию глутамина в mPFC, что может быть связано с уменьшением сигнала BOLD и функциональной связи с этой областью. Прежде чем приступить к крупным и дорогостоящим многоцентровым клиническим испытаниям, важно определить, какая корковая мишень (мПФК против длПФК), вероятно, окажет большее влияние на реакцию мозга на алкогольные сигналы (Цель 1), а какая будет иметь больший эффект. на самооценку тяги к алкоголю (цель 2) — основного фактора, способствующего рецидивам и длительному пьянству среди людей с AUD. В этом перекрестном дизайне из трех посещений когорта лиц с AUD, не обращающихся за лечением, будет получать ложную ТМС, mPFC или dlPFC TMS при каждом посещении с последующей визуализацией BOLD, вызванной алкоголем, и МР-спектроскопией. Мы определим, является ли LTD-подобная mPFC TMS более эффективной, чем LTP-подобная dlPFC TMS в:

Цель 1: Снижение активности мозга, вызванной алкоголем, в лимбических схемах. Участники познакомятся с нашей хорошо зарекомендовавшей себя фМРТ-парадигмой алкогольного сигнала. Мы измерим процентное изменение ЖИРНОГО сигнала в сети лимбических областей, обычно активируемых алкогольными сигналами (например, mPFC, ACC, полосатое тело) (Schacht et al., 2014), а также функциональная связь между этими областями (с использованием психофизиологических взаимодействий). Мы проверим гипотезы о том, что 1) как LTD-подобная стимуляция mPFC (через cTBS), так и LTP-подобная стимуляция dlPFC (через 10 Гц TMS) значительно уменьшат вызванную алкоголем активацию лимбических цепей по сравнению с ложной стимуляцией и 2 ) этот ослабляющий эффект будет более устойчивым, когда стимуляция нацелена на mPFC непосредственно с помощью стимуляции cTBS (а не косвенно через стимуляцию dlPFC 10 Гц).

Цель 2: Уменьшение тяги к алкоголю, по самоотчетам. Используя периодические самооценки желания пить алкоголь на протяжении экспериментальных сессий (до, во время и в несколько моментов времени после лечения ТМС), мы проверим гипотезу о том, что LTD-подобная стимуляция mPFC (через cTBS) будет уменьшить, по самоотчетам, тягу к алкоголю в большей степени, чем LTP-подобная стимуляция длПФК (через 10 Гц ТМС).

Наконец, чтобы разработать всеобъемлющую и основанную на фактических данных основу для будущих клинических испытаний, мы также изучим влияние этих инновационных стратегий лечения стимуляции мозга на нейрохимию:

Исследовательская цель 3: региональная нейрохимия. С помощью МР-спектроскопии мы проверим гипотезу о том, что влияние ТМС на результаты целей 1 и 2 опосредовано изменениями в мПФК возбуждающего/тормозящего нейрохимического баланса (т. е. изменениями концентраций глутамата, глутамина, ГАМК).