알코올 단서에 대한 뇌 반응성을 변화시키는 도구로서의 피질 rTMS (ARC4)

알코올 사용 장애(AUD)는 만연하고 파괴적이며 치료하기 어렵습니다. 높은 재발률은 현저한 단서에 대한 취약성과 인지 통제력 상실을 포함하여 뇌의 변연계 및 실행 회로에 영향을 미치는 요인으로 인한 것 같습니다. 변연계 구동 및 실행 제어는 두 개의 피질-피질 하부 신경 회로, 즉 내측 전전두엽 피질(mPFC)에서 복부 선조체로의 투영을 포함하는 변연계 루프와 배외측 전두엽 피질(dlPFC)로부터의 투영을 포함하는 실행 제어 루프에 의해 조절됩니다. 등쪽 선조체에. 동물의 광유전학적 조작은 이러한 전두엽-선조체 회로의 활동과 음주 행동 사이의 인과 관계를 입증했습니다. 결과적으로 인간의 AUD 치료에서 혁신적이고 잠재적으로 유익한 새로운 전략은 표적 뇌 자극을 통해 변연계 회로를 선택적으로 약화시키고(보상 돌출을 줄이기 위해) 집행 회로를 증폭시키는 것입니다. 이전 연구에서는 dlPFC를 통한 10Hz 경두개 자기 자극(TMS)의 단일 세션이 알코올, 니코틴 및 코카인에 대한 갈망을 감소시킬 수 있음을 입증했습니다. 우리 연구실은 mPFC를 통한 연속 세타 버스트(cTBS) TMS의 단일 세션이 코카인 사용자(Hanlon et al, 검토 중) 및 알코올 사용자(Significance 참조)의 약물 신호에 대한 뇌 반응뿐만 아니라 갈망을 감소시킬 수 있음을 입증했습니다. ). 이 제안의 가장 중요한 목표는 dlPFC 활동을 증폭하거나 mPFC 활동을 억제하는 두 가지 TMS 전략 중 어느 것이 알코올 갈망과 단서에 대한 뇌 반응을 줄이는 데 더 효과적인지 결정하는 것입니다. 이것은 AUD 환자를 위한 혁신적인 치료 전략인 향후 TMS 임상 시험에서 피질 표적 선택을 위한 증거 기반 토대를 제공할 것입니다.

최근 FDA 승인을 받은 우울증 치료제로서 TMS를 ​​약물 및 알코올 사용 장애 치료제로 조사하는 데 관심이 높아지고 있습니다. 자극의 빈도와 패턴을 변경함으로써 단일 시냅스 표적뿐만 아니라 자극된 피질 영역에서 활동의 장기 강화(LTP) 또는 장기 억제(LTD)를 유도할 수 있습니다. 지금까지 갈망을 줄이기 위한 도구로서 뇌 자극에 대한 거의 모든 발표된 보고서는 dlPFC에 LTP와 같은 자극(일반적으로 10Hz)을 적용하여 실행 제어 회로를 강화하는 데 중점을 두었습니다. 대안적인 접근 방식은 mPFC에 LTD와 유사한 TMS(예: cTBS)를 적용하여 변연계 구동 회로(탐욕 중에 관여)를 약화시키는 것입니다. 우리 연구실에서 12명의 과도한 알코올 사용자에 대한 가짜 TMS 제어 교차 연구는 단일 용량의 mPFC cTBS가 mPFC 및 선조체(갈망에 관여하는 변연계 영역)의 알코올 신호에 대한 자체 보고된 갈망 및 BOLD 반응을 감소시키는 것으로 나타났습니다. MR 분광법을 사용하여 cTBS가 mPFC의 글루타민 농도를 감소시켰으며 이는 BOLD 신호의 감소 및 이 영역과의 기능적 연결성과 관련이 있을 수 있음을 입증했습니다. 규모가 크고 비용이 많이 드는 다중 사이트 임상 시험을 진행하기 전에 어떤 피질 표적(mPFC 대 dlPFC)이 알코올 신호에 대한 뇌 반응에 더 큰 영향을 미칠 가능성이 있고(목표 1) 어떤 것이 더 큰 영향을 미칠지 결정하는 것이 중요합니다. 자기보고 갈망(목표 2) - AUD를 가진 개인의 재발 및 지속적인 과음에 기여하는 주요 요인. 이 3회 방문 크로스오버 설계에서 AUD 개인을 찾는 비치료 코호트는 매 방문 시 가짜, mPFC 또는 dlPFC TMS를 ​​받은 후 알코올 큐 유도 BOLD 이미징 및 MR 분광법을 받게 됩니다. 다음에서 LTD와 같은 mPFC TMS가 LTP와 같은 dlPFC TMS보다 더 효과적인지 여부를 결정할 것입니다.

목표 1: 변연계 회로에서 알코올 신호 유발 뇌 활동 감소. 참가자는 잘 확립된 fMRI 알코올 신호 패러다임에 노출됩니다. 일반적으로 알코올 신호에 의해 활성화되는 변연계 영역(예: mPFC, ACC, 선조체)(Schacht et al., 2014), 이들 영역 간의 기능적 연결성(정신생리학적 상호작용 사용). 우리는 1) mPFC에 대한 LTD 유사 자극(cTBS를 통해) 및 dlPFC에 대한 LTP 유사 자극(10Hz TMS를 ​​통해)이 모의 자극 및 ) 이 감쇠 효과는 자극이 cTBS 자극으로 직접 mPFC를 목표로 할 때(10Hz dlPFC 자극을 통해 간접적으로가 아니라) 더 견고할 것입니다.

목표 2: 스스로 보고하는 알코올 갈망 감소. 실험 세션(TMS 치료 전, 도중 및 후 여러 시점) 동안 술을 마시고 싶은 욕구에 대한 간헐적인 자가 보고 평가를 사용하여 mPFC에 대한 LTD와 같은 자극(cTBS를 통해)이 dlPFC에 대한 LTP 유사 자극(10Hz TMS를 ​​통해)보다 자기 보고된 알코올 갈망을 더 줄입니다.

마지막으로, 향후 임상 시험을 위한 포괄적이고 증거 기반 기반을 개발하기 위해 신경 화학에 대한 이러한 혁신적인 뇌 자극 치료 전략의 효과도 탐구할 것입니다.

탐구 목표 3: 국소 신경화학. MR Spectroscopy를 통해 Aim 1 & 2의 결과에 대한 TMS의 영향이 mPFC 흥분성/억제성 신경화학적 균형의 변화(즉, 글루타메이트, 글루타민, GABA 농도의 변화)에 의해 매개된다는 가설을 테스트할 것입니다.