Corticale rTMS als hulpmiddel om de hersenreactiviteit op alcoholaanwijzingen te veranderen (ARC4)

Alcoholgebruiksstoornissen (AUD's) zijn wijdverspreid, verwoestend en moeilijk te behandelen. Hoge terugvalpercentages zijn waarschijnlijk te wijten aan factoren die de limbische en uitvoerende circuits in de hersenen beïnvloeden, waaronder kwetsbaarheid voor opvallende signalen en verlies van cognitieve controle. Limbische aandrijving en uitvoerende controle worden gereguleerd door twee corticaal-subcorticale neurale circuits: de limbische lus die projecties van de mediale prefrontale cortex (mPFC) naar het ventrale striatum omvat, en de uitvoerende controlelus die projecties van de dorsolaterale prefrontale cortex (dlPFC) omvat. naar het dorsale striatum. Optogenetische manipulatie bij dieren heeft een causaal verband aangetoond tussen activiteit in deze frontaal-striatale circuits en drinkgedrag. Bijgevolg zou een innovatieve en potentieel vruchtbare nieuwe strategie bij de behandeling van AUD's bij mensen zijn om selectief de limbische circuits te verzwakken (om de salience van de beloning te verminderen) en / of de uitvoerende circuits te versterken door middel van gerichte hersenstimulatie. Eerdere studies hebben aangetoond dat een enkele sessie van 10 Hz transcraniële magnetische stimulatie (TMS) over de dlPFC kan leiden tot een afname van het verlangen naar alcohol, nicotine en cocaïne. Ons laboratorium heeft aangetoond dat een enkele sessie van continuous theta burst (cTBS) TMS over de mPFC ook de hunkering kan verminderen, evenals de hersenreactie op drugssignalen bij cocaïnegebruikers (Hanlon et al, in review) en alcoholgebruikers (zie Significantie ). Het overkoepelende doel van dit voorstel is om te bepalen welke van deze twee TMS-strategieën - het versterken van dlPFC-activiteit of het remmen van mPFC-activiteit - effectiever is bij het verminderen van het verlangen naar alcohol en de reactie van de hersenen op signalen. Dit zal een evidence-based basis vormen voor de selectie van corticale doelwitten in toekomstige klinische TMS-onderzoeken - een innovatieve behandelingsstrategie voor AUD-patiënten.

Als een recente door de FDA goedgekeurde behandeling voor depressie, is er een groeiende belangstelling voor het onderzoeken van TMS als behandeling voor stoornissen in het gebruik van drugs en alcohol. Door de frequentie en het patroon van stimulatie te veranderen, is het mogelijk om een ​​langdurige potentiëring (LTP) of langdurige depressie (LTD) van activiteit te induceren in het gestimuleerde corticale gebied en in zijn monosynaptische doelen. Tot op heden hebben bijna alle gepubliceerde rapporten over hersenstimulatie als hulpmiddel om hunkering te verminderen, zich gericht op het toepassen van LTP-achtige stimulatie (meestal 10 Hz) op de dlPFC, waardoor de executieve controlecircuits worden versterkt. Een alternatieve benadering is om LTD-achtige TMS (zoals cTBS) toe te passen op de mPFC, waardoor de limbische aandrijfcircuits (die worden ingeschakeld tijdens hunkering) worden verzwakt. Een nep TMS-gecontroleerde cross-over studie van 12 zware alcoholgebruikers in ons laboratorium gaf aan dat een enkele dosis mPFC cTBS zelfgerapporteerde hunkering en de BOLD-respons op alcoholsignalen in de mPFC en striatum (limbische gebieden die betrokken zijn bij hunkering) vermindert. Met behulp van MR-spectroscopie hebben we verder aangetoond dat cTBS de glutamineconcentratie in de mPFC verlaagde, wat mogelijk verband houdt met de afname van het BOLD-signaal en de functionele connectiviteit met deze regio. Alvorens verder te gaan met grote en dure klinische onderzoeken op meerdere locaties, is het belangrijk om te bepalen welk corticale doelwit (mPFC versus dlPFC) waarschijnlijk een groter effect zal hebben op de hersenreactie op signalen van alcohol (doel 1), en welk een groter effect zal hebben over zelfgerapporteerde hunkering (Doelstelling 2) - een belangrijke factor die bijdraagt ​​tot terugval en aanhoudend zwaar drinken bij personen met AUD's. In dit cross-overontwerp met drie bezoeken zal een cohort van niet-behandeling zoekende AUD-individuen bij elk bezoek een sham-, mPFC- of dlPFC-TMS krijgen, gevolgd door alcohol-cue-geïnduceerde BOLD-beeldvorming en MR-spectroscopie. We zullen bepalen of LTD-achtige mPFC TMS effectiever is dan LTP-achtige dlPFC TMS in:

Doel 1: vermindering van door alcohol veroorzaakte hersenactiviteit in limbische circuits. Deelnemers zullen worden blootgesteld aan ons gevestigde fMRI-paradigma voor alcoholsignalen. We zullen het percentage BOLD-signaalverandering meten binnen een netwerk van limbische regio's die doorgaans worden geactiveerd door alcoholaanwijzingen (bijv. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), evenals functionele connectiviteit tussen deze regio's (met behulp van psychofysiologische interacties). We zullen de hypothesen testen dat 1) zowel LTD-achtige stimulatie van de mPFC (via cTBS) als LTP-achtige stimulatie van de dlPFC (via 10Hz TMS) de door alcohol cue geïnduceerde activering van limbische circuits aanzienlijk zal verminderen in vergelijking met schijnstimulatie en 2 ) dit verzwakkende effect zal robuuster zijn wanneer de stimulatie direct op de mPFC is gericht met cTBS-stimulatie (in plaats van indirect via 10 Hz dlPFC-stimulatie).

Doel 2: Zelfgerapporteerd verlangen naar alcohol verminderen. Met behulp van intermitterende zelfgerapporteerde beoordelingen van de wens om alcohol te drinken tijdens de experimentele sessies (vóór, tijdens en op verschillende tijdstippen na de TMS-behandeling), zullen we de hypothese testen dat LTD-achtige stimulatie van de mPFC (via cTBS) zal het zelfgerapporteerde verlangen naar alcohol meer verminderen dan LTP-achtige stimulatie van de dlPFC (via 10Hz TMS).

Ten slotte zullen we, om een ​​alomvattende en evidence-based basis voor toekomstige klinische onderzoeken te ontwikkelen, ook de effecten van deze innovatieve behandelingsstrategieën voor hersenstimulatie op neurochemie onderzoeken:

Verkennend doel 3: Regionale neurochemie. Door middel van MR-spectroscopie zullen we de hypothese testen dat de effecten van TMS op de uitkomsten van doel 1 en 2 worden gemedieerd door veranderingen in mPFC-exciterende/remmende neurochemische balans (d.w.z. veranderingen in glutamaat-, glutamine-, GABA-concentraties).