Cortical rTMS som et værktøj til at ændre hjernereaktivitet til alkoholsignaler (ARC4)

Alkoholforbrugsforstyrrelser (AUD'er) er udbredte, ødelæggende og svære at behandle. Høje tilbagefaldsrater skyldes sandsynligvis faktorer, der påvirker limbiske og eksekutive kredsløb i hjernen, herunder sårbarhed over for markante signaler og tab af kognitiv kontrol. Limbisk drift og eksekutiv kontrol reguleres af to kortikale-subkortikale neurale kredsløb - den limbiske loop, der omfatter projektioner fra den mediale præfrontale cortex (mPFC) til den ventrale striatum, og den udøvende kontrolloop, der inkluderer projektioner fra den dorsolaterale præfrontale cortex (dlPFC) til dorsale striatum. Optogenetisk manipulation hos dyr har vist en årsagssammenhæng mellem aktivitet i disse frontale-striatale kredsløb og drikkeadfærd. Som følge heraf ville en innovativ og potentielt frugtbar ny strategi i behandlingen af ​​AUD'er hos mennesker være at selektivt dæmpe limbiske kredsløb (for at reducere belønningens fremtræden) og/eller forstærke udøvende kredsløb gennem målrettet hjernestimulering. Tidligere undersøgelser har vist, at en enkelt session med 10 Hz transkraniel magnetisk stimulation (TMS) over dlPFC kan føre til et fald i trangen til alkohol, nikotin og kokain. Vores laboratorium har påvist, at en enkelt session med kontinuerlig theta burst (cTBS) TMS over mPFC'en også kan mindske trangen, såvel som hjernens reaktion på stofsignaler hos kokainbrugere (Hanlon et al, i gennemgang) og alkoholbrugere (se Betydning ). Det overordnede mål med dette forslag er at bestemme, hvilken af ​​disse to TMS-strategier - forstærkning af dlPFC-aktivitet eller inhibering af mPFC-aktivitet - der er mere effektiv til at mindske alkoholtrang og hjernens reaktion på signaler. Dette vil give et evidensbaseret grundlag for selektion af kortikalt mål i fremtidige TMS kliniske forsøg - en innovativ behandlingsstrategi for AUD-patienter.

Som en nylig FDA-godkendt behandling af depression er der en stigende interesse for at undersøge TMS som en behandling for stof- og alkoholmisbrug. Ved at ændre stimuleringsfrekvensen og -mønsteret er det muligt at inducere en langsigtet potensering (LTP) eller langtidsdepression (LTD) af aktivitet i det kortikale område, der stimuleres såvel i dets monosynaptiske mål. Til dato har næsten alle offentliggjorte rapporter om hjernestimulering som et værktøj til at mindske trangen fokuseret på at anvende LTP-lignende stimulering (typisk 10 Hz) til dlPFC og derved styrke det udøvende kontrolkredsløb. En alternativ tilgang er at anvende LTD-lignende TMS (såsom cTBS) til mPFC'en, og derved svække limbiske drivkredsløb (som aktiveres under craving). En falsk TMS-kontrolleret crossover-undersøgelse af 12 tunge alkoholbrugere i vores laboratorium indikerede, at en enkelt dosis mPFC cTBS mindsker selvrapporteret trang og BOLD-responset på alkohol-signaler i mPFC og striatum (limbiske regioner involveret i trang). Ved hjælp af MR-spektroskopi viste vi yderligere, at cTBS-reducerede glutaminkoncentrationen i mPFC, hvilket kan være relateret til faldet i BOLD-signal og funktionel forbindelse med denne region. Inden man går videre med store og dyre multisite kliniske forsøg, er det vigtigt at bestemme, hvilket kortikalt mål (mPFC vs dlPFC) der sandsynligvis vil have en større effekt på hjernens reaktion på alkoholsignaler (Mål 1), og hvilke der vil have en større effekt om selvrapporteret trang (Mål 2) -en væsentlig faktor, der bidrager til tilbagefald og vedvarende kraftigt drikkeri blandt personer med AUD'er. I dette crossover-design med tre besøg vil en kohorte af ikke-behandlingssøgende AUD-individer modtage sham-, mPFC- eller dlPFC-TMS ved hvert besøg efterfulgt af alkohol-cue-induceret BOLD-billeddannelse og MR-spektroskopi. Vi vil afgøre, om LTD-lignende mPFC TMS er mere effektiv end LTP-lignende dlPFC TMS i:

Mål 1: Reducering af alkoholudløst hjerneaktivitet i limbiske kredsløb. Deltagerne vil blive udsat for vores veletablerede fMRI alkohol cue paradigme. Vi vil måle den procentvise FED-signalændring inden for et netværk af limbiske regioner, der typisk aktiveres af alkoholsignaler (f.eks. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), samt funktionel forbindelse mellem disse regioner (ved hjælp af psykofysiologiske interaktioner). Vi vil teste hypoteserne om, at 1) både LTD-lignende stimulering til mPFC (via cTBS) og LTP-lignende stimulering til dlPFC (via 10Hz TMS) signifikant vil reducere alkohol-cue-induceret aktivering af limbiske kredsløb sammenlignet med sham-stimulering og 2 ) denne dæmpende effekt vil være mere robust, når stimulering er målrettet mod mPFC direkte med cTBS-stimulering (i stedet for indirekte via 10 Hz dlPFC-stimulering).

Mål 2: Reduktion af selvrapporteret alkoholtrang. Ved at bruge intermitterende selvrapporterede vurderinger af ønsket om at drikke alkohol gennem hele forsøgssessionerne (før, under og på flere tidspunkter efter TMS-behandlingen), vil vi teste hypotesen om, at LTD-lignende stimulering til mPFC (via cTBS) vil mindske selvrapporteret alkoholtrang mere end LTP-lignende stimulering til dlPFC (via 10Hz TMS).

Endelig, for at udvikle et omfattende og evidensbaseret grundlag for fremtidige kliniske forsøg, vil vi også undersøge virkningerne af disse innovative hjernestimuleringsbehandlingsstrategier på neurokemi:

Udforskningsmål 3: Regional neurokemi. Gennem MR-spektroskopi vil vi teste hypotesen om, at virkningerne af TMS på resultaterne af mål 1 og 2 er medieret af ændringer i mPFC excitatorisk/hæmmende neurokemisk balance (dvs. ændringer i glutamat, glutamin, GABA-koncentrationer).