Cortical rTMS jako narzędzie do zmiany reaktywności mózgu na sygnały alkoholowe (ARC4)

Zaburzenia związane z używaniem alkoholu (AUD) są powszechne, wyniszczające i trudne do leczenia. Wysokie wskaźniki nawrotów są prawdopodobnie spowodowane czynnikami, które wpływają na obwody limbiczne i wykonawcze w mózgu, w tym podatność na istotne sygnały i utratę kontroli poznawczej. Napęd limbiczny i kontrola wykonawcza są regulowane przez dwa korowo-podkorowe obwody nerwowe - pętlę limbiczną, która obejmuje projekcje z przyśrodkowej kory przedczołowej (mPFC) do prążkowia brzusznego, oraz pętlę kontroli wykonawczej, która obejmuje projekcje z grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (dlPFC) do prążkowia grzbietowego. Manipulacja optogenetyczna na zwierzętach wykazała związek przyczynowy między aktywnością w tych obwodach czołowo-prążkowiowych a zachowaniami związanymi z piciem. W związku z tym innowacyjna i potencjalnie owocna nowa strategia w leczeniu AUD u ludzi polegałaby na selektywnym osłabianiu obwodów limbicznych (w celu zmniejszenia wyrazistości nagrody) i / lub wzmacnianiu obwodów wykonawczych poprzez ukierunkowaną stymulację mózgu. Wcześniejsze badania wykazały, że pojedyncza sesja przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (TMS) o częstotliwości 10 Hz przez dlPFC może prowadzić do zmniejszenia apetytu na alkohol, nikotynę i kokainę. Nasze laboratorium wykazało, że pojedyncza sesja ciągłego impulsu theta (cTBS) TMS nad mPFC może również zmniejszyć głód, a także reakcję mózgu na sygnały narkotykowe u osób używających kokainy (przegląd Hanlon i in.) ). Nadrzędnym celem tej propozycji jest określenie, która z tych dwóch strategii TMS – wzmacnianie aktywności dlPFC lub hamowanie aktywności mPFC – jest bardziej skuteczna w zmniejszaniu głodu alkoholu i odpowiedzi mózgu na bodźce. Zapewni to opartą na dowodach podstawę do wyboru celu korowego w przyszłych badaniach klinicznych TMS — innowacyjnej strategii leczenia pacjentów z AUD.

Jako niedawno zatwierdzony przez FDA sposób leczenia depresji, rośnie zainteresowanie badaniem TMS jako leczenia zaburzeń związanych z używaniem narkotyków i alkoholu. Zmieniając częstotliwość i wzorzec stymulacji, możliwe jest wywołanie długotrwałego wzmocnienia (LTP) lub długotrwałego obniżenia (LTD) aktywności stymulowanego obszaru korowego, jak również jego celów monosynaptycznych. Do tej pory prawie wszystkie opublikowane doniesienia o stymulacji mózgu jako narzędziu zmniejszającym głód koncentrowały się na zastosowaniu stymulacji podobnej do LTP (zwykle 10 Hz) do dlPFC, wzmacniając w ten sposób obwody kontroli wykonawczej. Alternatywnym podejściem jest zastosowanie TMS podobnego do LTD (takiego jak cTBS) do mPFC, osłabiając w ten sposób obwód napędu limbicznego (który jest zaangażowany podczas głodu). Pozorowane, kontrolowane przez TMS badanie krzyżowe 12 osób nadużywających alkoholu w naszym laboratorium wykazało, że pojedyncza dawka mPFC cTBS zmniejsza zgłaszane przez samych siebie pragnienie i reakcję BOLD na sygnały alkoholowe w mPFC i prążkowiu (obszary limbiczne zaangażowane w głód). Za pomocą spektroskopii MR wykazaliśmy ponadto, że cTBS zmniejszyło stężenie glutaminy w mPFC, co może być związane ze spadkiem sygnału BOLD i funkcjonalnej łączności z tym regionem. Przed przystąpieniem do dużych i kosztownych wieloośrodkowych badań klinicznych ważne jest określenie, który cel korowy (mPFC vs dlPFC) prawdopodobnie będzie miał większy wpływ na odpowiedź mózgu na bodźce alkoholowe (Cel 1), a który będzie miał większy wpływ na zgłaszanym przez siebie głodzie (Cel 2) – głównym czynniku przyczyniającym się do nawrotów i długotrwałego intensywnego picia wśród osób z AUD. W tym projekcie naprzemiennym obejmującym trzy wizyty, kohorta osób z AUD, które nie chcą leczyć, otrzyma pozorowaną, mPFC lub dlPFC TMS podczas każdej wizyty, a następnie wywołane alkoholem obrazowanie BOLD i spektroskopię MR. Ustalimy, czy LTD-like mPFC TMS jest bardziej efektywny niż LTP-like dlPFC TMS w:

Cel 1: Zmniejszenie aktywności mózgu wywołanej alkoholem w obwodach limbicznych. Uczestnicy zapoznają się z dobrze ugruntowanym paradygmatem fMRI dotyczącym alkoholu. Zmierzymy procentową zmianę sygnału BOLD w sieci regionów limbicznych zwykle aktywowanych przez bodźce alkoholowe (np. mPFC, ACC, prążkowie) (Schacht i in., 2014), a także funkcjonalną łączność między tymi regionami (za pomocą interakcji psychofizjologicznych). Przetestujemy hipotezy, że 1) zarówno stymulacja podobna do LTD do mPFC (przez cTBS), jak i stymulacja podobna do LTP do dlPFC (przez 10 Hz TMS) znacznie zmniejszą aktywację obwodów limbicznych wywołaną przez alkohol w porównaniu ze stymulacją pozorowaną i 2 ) ten efekt tłumienia będzie silniejszy, gdy stymulacja jest skierowana bezpośrednio na mPFC za pomocą stymulacji cTBS (zamiast pośrednio poprzez stymulację dlPFC 10 Hz).

Cel 2: Zmniejszenie zgłaszanego przez samych siebie głodu alkoholu. Wykorzystując sporadyczne zgłaszane przez siebie oceny chęci picia alkoholu podczas sesji eksperymentalnych (przed, w trakcie i w kilku punktach czasowych po leczeniu TMS), przetestujemy hipotezę, że podobna do LTD stymulacja mPFC (przez cTBS) będzie zmniejszyć odczuwany przez samych siebie głód alkoholowy bardziej niż stymulacja dlPFC podobna do LTP (przez TMS 10 Hz).

Wreszcie, aby opracować kompleksowe i oparte na dowodach podstawy dla przyszłych badań klinicznych, zbadamy również wpływ tych innowacyjnych strategii leczenia stymulacji mózgu na neurochemię:

Cel eksploracyjny 3: Regionalna neurochemia. Za pomocą spektroskopii MR przetestujemy hipotezę, że wpływ TMS na wyniki Celu 1 i 2 jest pośredniczony przez zmiany w pobudzającej/hamującej równowadze neurochemicznej mPFC (tj. zmiany stężenia glutaminianu, glutaminy, GABA).