Aivokuoren rTMS työkaluna muuttaa aivojen reaktiivisuutta alkoholiin (ARC4)

Alkoholin käyttöhäiriöt (AUD) ovat yleisiä, tuhoisia ja vaikeasti hoidettavia. Korkea uusiutumisaste johtuu todennäköisesti tekijöistä, jotka vaikuttavat aivojen limbisiin ja johtaviin piireihin, mukaan lukien haavoittuvuus tärkeimmille vihjeille ja kognitiivisen kontrollin menetys. Limbistä ajaa ja toimeenpanoohjausta säätelevät kaksi aivokuoren aivokuoren aivopiiriä - limbinen silmukka, joka sisältää projektiot mediaalisesta prefrontaalisesta aivokuoresta (mPFC) ventraaliseen aivojuovioon, ja toimeenpanoohjaussilmukka, joka sisältää projektiot dorsolateraalisesta prefrontaalista aivokuoresta (dlPFC). selän striatumiin. Optogeneettinen manipulointi eläimillä on osoittanut syy-yhteyden näiden frontaali-striataalikierrosten aktiivisuuden ja juomiskäyttäytymisen välillä. Näin ollen innovatiivinen ja mahdollisesti hedelmällinen uusi strategia AUD:iden hoidossa ihmisillä olisi selektiivinen limbisten piirien heikentäminen (palkitsemisen vähentämiseksi) ja/tai toimeenpanopiirien vahvistaminen kohdistetulla aivostimulaatiolla. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yksi 10 Hz:n transkraniaalisen magneettisen stimulaation (TMS) istunto dlPFC:n päällä voi vähentää alkoholin, nikotiinin ja kokaiinin himoa. Laboratoriomme on osoittanut, että yksi jatkuvan teetapurskeen (cTBS) TMS-istunto mPFC:n päällä voi myös vähentää himoa sekä aivojen vastetta huumevihjeisiin kokaiinin käyttäjillä (Hanlon et al, katsauksessa) ja alkoholin käyttäjillä (katso Merkitys ). Tämän ehdotuksen yleistavoitteena on määrittää, kumpi näistä kahdesta TMS-strategiasta - dlPFC-aktiivisuuden vahvistaminen vai mPFC-toiminnan estäminen - on tehokkaampi vähentämään alkoholinhimoa ja aivojen vastetta vihjeisiin. Tämä tarjoaa näyttöön perustuvan perustan aivokuoren kohteiden valinnalle tulevissa TMS-kliinisissä tutkimuksissa - innovatiivinen hoitostrategia AUD-potilaille.

Äskettäin FDA:n hyväksymänä masennuksen hoitona on kasvava kiinnostus TMS:n tutkimiseen huume- ja alkoholinkäyttöhäiriöiden hoitona. Muuttamalla stimulaation taajuutta ja mallia on mahdollista indusoida aktiivisuuden pitkäaikainen tehostuminen (LTP) tai pitkäaikainen masennus (LTD) stimuloidulla kortikaalialueella sekä sen monosynaptisissa kohteissa. Tähän mennessä lähes kaikki julkaistut raportit aivojen stimulaatiosta himon vähentämisen välineenä ovat keskittyneet LTP:n kaltaisen stimulaation (tyypillisesti 10 Hz) soveltamiseen dlPFC:hen, mikä vahvistaa toimeenpanoohjauspiiriä. Vaihtoehtoinen lähestymistapa on soveltaa LTD:n kaltaista TMS:ää (kuten cTBS:ää) mPFC:hen, mikä heikentää limbistä ohjauspiiriä (joka aktivoituu himon aikana). Valhe TMS-kontrolloitu crossover-tutkimus 12 raskaan alkoholin käyttäjän kanssa laboratoriossamme osoitti, että yksi annos mPFC cTBS:ää vähentää itse ilmoittamaa himoa ja BOLD-vastetta alkoholin vihjeisiin mPFC:ssä ja aivojuoviossa (himoon osallistuvat limbiset alueet). MR-spektroskopiaa käyttämällä osoitimme lisäksi, että cTBS alensi glutamiinipitoisuutta mPFC:ssä, mikä saattaa liittyä BOLD-signaalin ja toiminnallisen yhteyden vähenemiseen tämän alueen kanssa. Ennen kuin siirrytään eteenpäin suurten ja kalliiden monitoimipisteiden kliinisten tutkimusten parissa, on tärkeää määrittää, millä kortikaalisella kohteella (mPFC vs dlPFC) on todennäköisesti suurempi vaikutus aivovasteeseen alkoholivihjeille (tavoite 1) ja millä on suurempi vaikutus. itse ilmoittama himo (tavoite 2) - merkittävä tekijä, joka edistää uusiutumista ja jatkuvaa runsasta juomista potilailla, joilla on AUD-tauti. Tässä kolmen käynnin risteytyssuunnitelmassa ryhmä ei-hoitoa hakevia AUD-henkilöitä saa jokaisella käynnillä vale-, mPFC- tai dlPFC-TMS:ää, minkä jälkeen suoritetaan alkoholin aiheuttama BOLD-kuvaus ja MR-spektroskopia. Selvitämme, onko LTD:n kaltainen mPFC TMS tehokkaampi kuin LTP:n kaltainen dlPFC TMS:

Tavoite 1: Alkoholin aiheuttaman aivotoiminnan vähentäminen limbisessä piirissä. Osallistujat tutustuvat vakiintuneeseen fMRI-alkoholimerkkiparadigmaamme. Mittaamme prosentuaalisen BOLD-signaalin muutoksen limbisten alueiden verkostossa, jonka tyypillisesti aktivoivat alkoholimerkit (esim. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014) sekä näiden alueiden väliset toiminnalliset yhteydet (psykofysiologisia vuorovaikutuksia käyttämällä). Testaamme hypoteeseja, joiden mukaan 1) sekä LTD:n kaltainen stimulaatio mPFC:lle (cTBS:n kautta) että LTP:n kaltainen stimulaatio dlPFC:lle (10 Hz TMS:n kautta) vähentää merkittävästi alkoholin aiheuttamaa limbisten piirien aktivaatiota verrattuna valestimulaatioon ja 2 ) tämä heikentävä vaikutus on voimakkaampi, kun stimulaatio kohdistetaan suoraan mPFC:hen cTBS-stimulaatiolla (eikä epäsuorasti 10 Hz dlPFC-stimulaation kautta).

Tavoite 2: Vähentää itse ilmoittamaa alkoholinhimoa. Testaamme hypoteesia, että LTD:n kaltainen stimulaatio mPFC:hen (cTBS:n kautta) käyttämällä ajoittaisia ​​itseraportoituja arvioita halusta juoda alkoholia kokeellisten istuntojen ajan (ennen TMS-hoidon aikana, sen aikana ja useissa kohdissa sen jälkeen). vähentää itse ilmoittamaa alkoholinhimoa enemmän kuin LTP:n kaltainen stimulaatio dlPFC:lle (10 Hz TMS:n kautta).

Lopuksi, kehittääksemme kattavan ja näyttöön perustuvan perustan tulevia kliinisiä tutkimuksia varten, tutkimme myös näiden innovatiivisten aivostimulaatiohoitostrategioiden vaikutuksia neurokemiaan:

Tutkiva tavoite 3: Alueellinen neurokemia. MR-spektroskopian avulla testaamme hypoteesia, että TMS:n vaikutukset tavoitteen 1 ja 2 tuloksiin välittyvät mPFC:n kiihottavan/inhiboivan neurokemiallisen tasapainon muutoksista (eli glutamaatin, glutamiinin, GABA-pitoisuuksien muutokset).