Kortikal rTMS som ett verktyg för att ändra hjärnans reaktivitet till alkoholsignaler (ARC4)

Alkoholmissbruksstörningar (AUD) är vanliga, förödande och svåra att behandla. Höga återfallsfrekvenser beror sannolikt på faktorer som påverkar limbiska och verkställande kretsar i hjärnan, inklusive sårbarhet för framträdande signaler och förlust av kognitiv kontroll. Limbisk drift och exekutiv kontroll regleras av två kortikala-subkortikala neurala kretsar - den limbiska slingan som inkluderar projektioner från den mediala prefrontala cortex (mPFC) till ventrala striatum, och den exekutiva kontrollslingan som inkluderar projektioner från den dorsolaterala prefrontala cortex (dlPFC) till dorsala striatum. Optogenetisk manipulation hos djur har visat ett orsakssamband mellan aktivitet i dessa frontal-striatala kretsar och dricksbeteende. Följaktligen skulle en innovativ och potentiellt fruktbar ny strategi vid behandling av AUD hos människor vara att selektivt dämpa limbiska kretsar (för att minska belöningsframträdande), och/eller förstärka verkställande kretsar, genom riktad hjärnstimulering. Tidigare studier har visat att en enda session med 10 Hz transkraniell magnetisk stimulering (TMS) över dlPFC kan leda till ett minskat sug efter alkohol, nikotin och kokain. Vårt laboratorium har visat att en enda session med kontinuerlig theta burst (cTBS) TMS över mPFC också kan minska suget, såväl som hjärnans svar på drogsignaler hos kokainanvändare (Hanlon et al, i recension) och alkoholanvändare (se Betydelse ). Det övergripande målet med detta förslag är att bestämma vilken av dessa två TMS-strategier - att förstärka dlPFC-aktivitet eller hämma mPFC-aktivitet - som är mer effektiv för att minska alkoholbegäret och hjärnans svar på signaler. Detta kommer att ge en evidensbaserad grund för urval av kortikala mål i framtida TMS kliniska prövningar - en innovativ behandlingsstrategi för AUD-patienter.

Som en färsk FDA-godkänd behandling för depression finns det ett växande intresse för att undersöka TMS som en behandling för drog- och alkoholmissbruk. Genom att ändra frekvensen och mönstret för stimulering är det möjligt att inducera en långsiktig potentiering (LTP) eller långtidsdepression (LTD) av aktivitet i det kortikala området stimulerat såväl i dess monosynaptiska mål. Hittills har nästan alla publicerade rapporter om hjärnstimulering som ett verktyg för att minska suget fokuserat på att applicera LTP-liknande stimulering (vanligtvis 10 Hz) på dlPFC, och därigenom stärka exekutiva kontrollkretsar. Ett alternativt tillvägagångssätt är att tillämpa LTD-liknande TMS (som cTBS) på mPFC, och därigenom försvaga limbiska drivkretsar (som kopplas in under craving). En falsk TMS-kontrollerad crossover-studie av 12 tunga alkoholanvändare i vårt labb indikerade att en enstaka dos av mPFC cTBS minskar självrapporterat sug och BOLD-svaret på alkoholsignaler i mPFC och striatum (limbiska regioner involverade i suget). Med hjälp av MR-spektroskopi visade vi vidare att cTBS minskade glutaminkoncentrationen i mPFC, vilket kan vara relaterat till minskningen av BOLD-signal och funktionell anslutning till denna region. Innan man går vidare med stora och dyra kliniska prövningar på flera platser är det viktigt att avgöra vilket kortikalt mål (mPFC vs dlPFC) som sannolikt har en större effekt på hjärnans svar på alkoholsignaler (Syfte 1), och vilket som kommer att ha en större effekt om självrapporterat sug (Syfte 2) -en viktig faktor som bidrar till återfall och ihållande kraftigt drickande bland individer med AUD. I denna tre-besöks crossover-design kommer en kohort av icke-behandlingssökande AUD-individer att få sken-, mPFC- eller dlPFC-TMS vid varje besök följt av alkohol-cue-inducerad BOLD-avbildning och MR-spektroskopi. Vi kommer att avgöra om LTD-liknande mPFC TMS är mer effektiv än LTP-liknande dlPFC TMS i:

Syfte 1: Att minska hjärnaktiviteten som orsakas av alkohol i limbiska kretsar. Deltagarna kommer att exponeras för vårt väletablerade fMRI-alkoholparadigm. Vi kommer att mäta den procentuella BOLD-signalförändringen inom ett nätverk av limbiska regioner som vanligtvis aktiveras av alkoholsignaler (t.ex. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), såväl som funktionell anslutning mellan dessa regioner (med hjälp av psykofysiologiska interaktioner). Vi kommer att testa hypoteserna att 1) ​​både LTD-liknande stimulering till mPFC (via cTBS) och LTP-liknande stimulering till dlPFC (via 10Hz TMS) signifikant kommer att minska alkohol-cue-inducerad aktivering av limbiska kretsar jämfört med skenstimulering och 2 ) denna dämpande effekt kommer att vara mer robust när stimulering riktas mot mPFC direkt med cTBS-stimulering (snarare än indirekt via 10 Hz dlPFC-stimulering).

Mål 2: Minska självrapporterat alkoholsug. Med hjälp av intermittenta självrapporterade bedömningar av önskan att dricka alkohol under experimentsessionerna (före, under och vid flera tidpunkter efter TMS-behandlingen), kommer vi att testa hypotesen att LTD-liknande stimulering av mPFC (via cTBS) kommer att minska självrapporterat alkoholbegär mer än LTP-liknande stimulering till dlPFC (via 10Hz TMS).

Slutligen, för att utveckla en omfattande och evidensbaserad grund för framtida kliniska prövningar, kommer vi också att utforska effekterna av dessa innovativa behandlingsstrategier för hjärnstimulering på neurokemi:

Undersökande mål 3: Regional neurokemi. Genom MR-spektroskopi kommer vi att testa hypotesen att effekterna av TMS på resultaten av mål 1 och 2 medieras av förändringar i mPFC excitatoriska/hämmande neurokemiska balans (dvs förändringar i glutamat-, glutamin-, GABA-koncentrationer).