Cortical rTMS som et verktøy for å endre hjernereaktivitet til alkoholsignaler (ARC4)

Alkoholbruksforstyrrelser (AUDs) er utbredt, ødeleggende og vanskelig å behandle. Høye tilbakefallsrater skyldes sannsynligvis faktorer som påvirker limbiske og eksekutive kretsløp i hjernen, inkludert sårbarhet for fremtredende signaler og tap av kognitiv kontroll. Limbisk drift og eksekutiv kontroll reguleres av to kortikale-subkortikale nevrale kretser - den limbiske sløyfen som inkluderer projeksjoner fra den mediale prefrontale cortex (mPFC) til den ventrale striatum, og den utøvende kontrollsløyfen som inkluderer projeksjoner fra den dorsolaterale prefrontale cortex (dlPFC) til dorsalstriatum. Optogenetisk manipulasjon hos dyr har vist en årsakssammenheng mellom aktivitet i disse frontal-striatale kretsene og drikkeatferd. Følgelig vil en innovativ og potensielt fruktbar ny strategi i behandlingen av AUDs hos mennesker være å selektivt dempe limbiske kretsløp (for å redusere belønning) og/eller forsterke utøvende kretsløp gjennom målrettet hjernestimulering. Tidligere studier har vist at en enkelt økt med 10 Hz transkraniell magnetisk stimulering (TMS) over dlPFC kan føre til en reduksjon i suget etter alkohol, nikotin og kokain. Laboratoriet vårt har vist at en enkelt økt med kontinuerlig theta burst (cTBS) TMS over mPFC også kan redusere trangen, så vel som hjernens respons på stoffsignaler hos kokainbrukere (Hanlon et al, i gjennomgang) og alkoholbrukere (se Betydning ). Det overordnede målet med dette forslaget er å finne ut hvilken av disse to TMS-strategiene - forsterkning av dlPFC-aktivitet eller hemming av mPFC-aktivitet - som er mer effektiv når det gjelder å redusere alkoholtrang og hjernens respons på signaler. Dette vil gi et evidensbasert grunnlag for seleksjon av kortikalt mål i fremtidige TMS kliniske studier – en innovativ behandlingsstrategi for AUD-pasienter.

Som en nylig FDA-godkjent behandling for depresjon, er det en økende interesse for å undersøke TMS som en behandling for narkotika- og alkoholbruksforstyrrelser. Ved å endre frekvensen og mønsteret av stimulering, er det mulig å indusere en langsiktig potensering (LTP) eller langtidsdepresjon (LTD) av aktivitet i det kortikale området stimulert så vel i dets monosynaptiske mål. Til dags dato har nesten alle publiserte rapporter om hjernestimulering som et verktøy for å redusere suget fokusert på å bruke LTP-lignende stimulering (typisk 10 Hz) på dlPFC, og derved styrke den utøvende kontrollkretsen. En alternativ tilnærming er å bruke LTD-lignende TMS (som cTBS) på mPFC, og derved svekke limbiske drivkretser (som er engasjert under craving). En falsk TMS-kontrollert crossover-studie av 12 tunge alkoholbrukere i laboratoriet vårt indikerte at en enkeltdose mPFC cTBS reduserer selvrapportert trang og BOLD-responsen på alkoholsignaler i mPFC og striatum (limbiske områder involvert i trang). Ved å bruke MR-spektroskopi demonstrerte vi videre at cTBS reduserte glutaminkonsentrasjonen i mPFC, noe som kan være relatert til reduksjonen i BOLD-signal og funksjonell tilkobling med denne regionen. Før du går videre med store og kostbare kliniske studier på flere steder, er det viktig å finne ut hvilket kortikalt mål (mPFC vs dlPFC) som sannsynligvis vil ha en større effekt på hjernens respons på alkoholsignaler (mål 1), og hvilke som vil ha større effekt. på selvrapportert sug (Mål 2) -en viktig faktor som bidrar til tilbakefall og vedvarende tung drikking blant individer med AUD. I dette tre-besøks crossover-designet vil en gruppe av AUD-individer som ikke søker behandling motta sham-, mPFC- eller dlPFC-TMS ved hvert besøk etterfulgt av alkohol-cue-indusert BOLD-avbildning og MR-spektroskopi. Vi vil avgjøre om LTD-lignende mPFC TMS er mer effektiv enn LTP-lignende dlPFC TMS i:

Mål 1: Redusere hjerneaktivitet utløst av alkohol i limbiske kretsløp. Deltakerne vil bli eksponert for vårt veletablerte fMRI alkohol cue paradigme. Vi vil måle prosentandelen FET signalendring i et nettverk av limbiske regioner som vanligvis aktiveres av alkoholsignaler (f.eks. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), samt funksjonell tilkobling mellom disse regionene (ved bruk av psykofysiologiske interaksjoner). Vi vil teste hypotesene om at 1) både LTD-lignende stimulering til mPFC (via cTBS) og LTP-lignende stimulering til dlPFC (via 10Hz TMS) vil signifikant redusere alkohol cue-indusert aktivering av limbiske kretser sammenlignet med falsk stimulering og 2 ) denne dempende effekten vil være mer robust når stimulering er rettet mot mPFC direkte med cTBS-stimulering (i stedet for indirekte via 10 Hz dlPFC-stimulering).

Mål 2: Redusere selvrapportert alkoholtrang. Ved å bruke intermitterende selvrapporterte vurderinger av ønsket om å drikke alkohol gjennom eksperimentelle økter (før, under og på flere tidspunkter etter TMS-behandlingen), vil vi teste hypotesen om at LTD-lignende stimulering til mPFC (via cTBS) vil redusere selvrapportert alkoholtrang mer enn LTP-lignende stimulering til dlPFC (via 10Hz TMS).

Til slutt, for å utvikle et omfattende og evidensbasert grunnlag for fremtidige kliniske studier, vil vi også utforske effekten av disse innovative behandlingsstrategiene for hjernestimulering på nevrokjemi:

Undersøkende mål 3: Regional nevrokjemi. Gjennom MR-spektroskopi vil vi teste hypotesen om at effekten av TMS på resultatene av mål 1 og 2 er mediert av endringer i mPFC eksitatorisk/hemmende nevrokjemisk balanse (dvs. endringer i glutamat, glutamin, GABA-konsentrasjoner).