SMTr corticale comme outil pour modifier la réactivité cérébrale aux signaux d'alcool (ARC4)

Les troubles liés à la consommation d'alcool (AUD) sont répandus, dévastateurs et difficiles à traiter. Les taux de rechute élevés sont probablement dus à des facteurs qui affectent les circuits limbiques et exécutifs du cerveau, notamment la vulnérabilité aux signaux saillants et la perte de contrôle cognitif. La commande limbique et le contrôle exécutif sont régulés par deux circuits neuronaux cortico-sous-corticaux - la boucle limbique qui comprend les projections du cortex préfrontal médial (mPFC) vers le striatum ventral, et la boucle de contrôle exécutif qui comprend les projections du cortex préfrontal dorsolatéral (dlPFC) au striatum dorsal. La manipulation optogénétique chez les animaux a démontré une relation causale entre l'activité dans ces circuits fronto-striés et le comportement de consommation d'alcool. Par conséquent, une nouvelle stratégie innovante et potentiellement fructueuse dans le traitement des AUD chez l'homme consisterait à atténuer sélectivement les circuits limbiques (pour réduire la saillance de la récompense) et/ou à amplifier les circuits exécutifs, grâce à une stimulation cérébrale ciblée. Des études antérieures ont démontré qu'une seule session de stimulation magnétique transcrânienne (TMS) de 10 Hz sur le dlPFC peut entraîner une diminution du besoin d'alcool, de nicotine et de cocaïne. Notre laboratoire a démontré qu'une seule session de TMS continue thêta (cTBS) sur le mPFC peut également diminuer le besoin, ainsi que la réponse cérébrale aux signaux de drogue chez les consommateurs de cocaïne (Hanlon et al, en revue) et les consommateurs d'alcool (voir Signification ). L'objectif principal de cette proposition est de déterminer laquelle de ces deux stratégies TMS - amplification de l'activité dlPFC ou inhibition de l'activité mPFC - est la plus efficace pour réduire le besoin d'alcool et la réponse cérébrale aux signaux. Cela fournira une base factuelle pour la sélection de cibles corticales dans les futurs essais cliniques de TMS - une stratégie de traitement innovante pour les patients AUD.

En tant que traitement récent approuvé par la FDA pour la dépression, il existe un intérêt croissant pour l'étude de la TMS en tant que traitement des troubles liés à la consommation de drogues et d'alcool. En modifiant la fréquence et le schéma de stimulation, il est possible d'induire une potentialisation à long terme (LTP) ou une dépression à long terme (LTD) de l'activité dans la zone corticale stimulée ainsi que dans ses cibles monosynaptiques. À ce jour, presque tous les rapports publiés sur la stimulation cérébrale en tant qu'outil pour réduire l'état de manque se sont concentrés sur l'application d'une stimulation de type LTP (généralement 10 Hz) au dlPFC, renforçant ainsi les circuits de contrôle exécutif. Une approche alternative consiste à appliquer un TMS de type LTD (tel que le cTBS) au mPFC, affaiblissant ainsi les circuits d'entraînement limbique (qui sont engagés pendant l'état de manque). Une étude croisée factice contrôlée par TMS de 12 gros consommateurs d'alcool dans notre laboratoire a indiqué qu'une dose unique de mPFC cTBS diminue le besoin autodéclaré et la réponse BOLD aux signaux d'alcool dans le mPFC et le striatum (régions limbiques impliquées dans le besoin). En utilisant la spectroscopie MR, nous avons en outre démontré que le cTBS réduisait la concentration de glutamine dans le mPFC, ce qui pourrait être lié à la diminution du signal BOLD et de la connectivité fonctionnelle avec cette région. Avant d'aller de l'avant avec des essais cliniques multisites importants et coûteux, il est important de déterminer quelle cible corticale (mPFC vs dlPFC) est susceptible d'avoir un effet plus important sur la réponse cérébrale aux signaux d'alcool (objectif 1), et laquelle aura un effet plus important sur l'état de manque autodéclaré (Objectif 2) - un facteur majeur contribuant à la rechute et à la consommation excessive d'alcool chez les personnes atteintes d'AUD. Dans cette conception croisée en trois visites, une cohorte d'individus AUD non demandeurs de traitement recevra un TMS factice, mPFC ou dlPFC à chaque visite, suivi d'une imagerie BOLD induite par l'alcool et d'une spectroscopie MR. Nous déterminerons si le TMS mPFC de type LTD est plus efficace que le TMS dlPFC de type LTP dans :

Objectif 1 : Réduire l'activité cérébrale induite par les signaux d'alcool dans les circuits limbiques. Les participants seront exposés à notre paradigme bien établi de signaux d'alcool IRMf. Nous mesurerons le pourcentage de changement de signal BOLD dans un réseau de régions limbiques généralement activées par des signaux d'alcool (par ex. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), ainsi que la connectivité fonctionnelle entre ces régions (en utilisant des interactions psychophysiologiques). Nous testerons les hypothèses selon lesquelles 1) la stimulation de type LTD au mPFC (via cTBS) et la stimulation de type LTP au dlPFC (via 10Hz TMS) réduiront de manière significative l'activation des circuits limbiques induite par l'alcool par rapport à la stimulation factice et 2 ) cet effet atténuant sera plus robuste lorsque la stimulation est ciblée sur le mPFC directement avec une stimulation cTBS (plutôt qu'indirectement via une stimulation dlPFC de 10 Hz).

Objectif 2 : Réduire le besoin auto-déclaré d'alcool. À l'aide d'évaluations intermittentes autodéclarées du désir de boire de l'alcool tout au long des séances expérimentales (avant, pendant et à plusieurs moments après le traitement TMS), nous testerons l'hypothèse selon laquelle la stimulation de type LTD au mPFC (via cTBS) diminuer le besoin d'alcool autodéclaré plus que la stimulation de type LTP au dlPFC (via 10Hz TMS).

Enfin, afin de développer une base complète et factuelle pour les futurs essais cliniques, nous explorerons également les effets de ces stratégies innovantes de traitement par stimulation cérébrale sur la neurochimie :

Objectif exploratoire 3 : Neurochimie régionale. Grâce à la spectroscopie IRM, nous testerons l'hypothèse selon laquelle les effets de la TMS sur les résultats des objectifs 1 et 2 sont médiés par des modifications de l'équilibre neurochimique excitateur/inhibiteur de mPFC (c'est-à-dire des modifications des concentrations de glutamate, de glutamine et de GABA).