RTMS cortical como una herramienta para cambiar la reactividad cerebral a las señales de alcohol (ARC4)

Los trastornos por consumo de alcohol (AUD) son frecuentes, devastadores y difíciles de tratar. Es probable que las altas tasas de recaída se deban a factores que afectan los circuitos límbico y ejecutivo del cerebro, incluida la vulnerabilidad a las señales destacadas y la pérdida del control cognitivo. El impulso límbico y el control ejecutivo están regulados por dos circuitos neuronales córtico-subcorticales: el circuito límbico que incluye proyecciones desde la corteza prefrontal medial (mPFC) hasta el cuerpo estriado ventral, y el circuito de control ejecutivo que incluye proyecciones desde la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC) al cuerpo estriado dorsal. La manipulación optogenética en animales ha demostrado una relación causal entre la actividad en estos circuitos frontalestriados y el comportamiento de bebida. En consecuencia, una nueva estrategia innovadora y potencialmente fructífera en el tratamiento de AUD en humanos sería atenuar selectivamente el circuito límbico (para reducir la prominencia de la recompensa) y/o amplificar el circuito ejecutivo, a través de la estimulación cerebral dirigida. Estudios previos han demostrado que una sola sesión de estimulación magnética transcraneal (TMS) de 10 Hz sobre el dlPFC puede conducir a una disminución de las ansias de alcohol, nicotina y cocaína. Nuestro laboratorio ha demostrado que una única sesión de TMS de ráfagas theta continuas (cTBS) sobre el mPFC también puede disminuir el ansia, así como la respuesta cerebral a las señales de drogas en consumidores de cocaína (Hanlon et al, en revisión) y consumidores de alcohol (ver Significado ). El objetivo general de esta propuesta es determinar cuál de estas dos estrategias de TMS (ampliar la actividad de dlPFC o inhibir la actividad de mPFC) es más eficaz para disminuir las ansias de alcohol y la respuesta cerebral a las señales. Esto proporcionará una base basada en evidencia para la selección de objetivos corticales en futuros ensayos clínicos de TMS: una estrategia de tratamiento innovadora para pacientes con AUD.

Como tratamiento reciente para la depresión aprobado por la FDA, existe un interés creciente en investigar la TMS como tratamiento para los trastornos por consumo de drogas y alcohol. Al cambiar la frecuencia y el patrón de estimulación, es posible inducir una potenciación a largo plazo (LTP) o una depresión a largo plazo (LTD) de la actividad en el área cortical estimulada, así como en sus objetivos monosinápticos. Hasta la fecha, casi todos los informes publicados sobre la estimulación cerebral como herramienta para disminuir el deseo se han centrado en aplicar una estimulación similar a la LTP (típicamente 10 Hz) al dlPFC, fortaleciendo así el circuito de control ejecutivo. Un enfoque alternativo es aplicar TMS similar a LTD (como cTBS) al mPFC, lo que debilita el circuito de impulso límbico (que se activa durante el deseo). Un estudio cruzado controlado por TMS simulado de 12 grandes consumidores de alcohol en nuestro laboratorio indicó que una sola dosis de mPFC cTBS disminuye el deseo autoinformado y la respuesta BOLD a las señales de alcohol en mPFC y el cuerpo estriado (regiones límbicas involucradas en el deseo). Usando espectroscopia de RM, demostramos además que cTBS redujo la concentración de glutamina en el mPFC, lo que puede estar relacionado con la disminución de la señal BOLD y la conectividad funcional con esta región. Antes de continuar con ensayos clínicos grandes y costosos en múltiples sitios, es importante determinar qué objetivo cortical (mPFC vs dlPFC) es probable que tenga un mayor efecto sobre la respuesta del cerebro a las señales de alcohol (Objetivo 1), y cuál tendrá un mayor efecto sobre el deseo autoinformado (Objetivo 2), un factor importante que contribuye a la recaída y al consumo excesivo de alcohol sostenido entre las personas con AUD. En este diseño cruzado de tres visitas, una cohorte de personas con AUD que no buscan tratamiento recibirán TMS simulada, mPFC o dlPFC en cada visita, seguidas de imágenes BOLD inducidas por alcohol y espectroscopia por RM. Determinaremos si la mPFC TMS similar a LTD es más efectiva que la dlPFC TMS similar a LTP en:

Objetivo 1: Reducir la actividad cerebral provocada por señales de alcohol en el circuito límbico. Los participantes estarán expuestos a nuestro paradigma bien establecido de señales de alcohol por IRMf. Mediremos el cambio porcentual de la señal BOLD dentro de una red de regiones límbicas típicamente activadas por señales de alcohol (p. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), así como conectividad funcional entre estas regiones (utilizando interacciones psicofisiológicas). Probaremos las hipótesis de que 1) tanto la estimulación similar a LTD en el mPFC (a través de cTBS) como la estimulación similar a LTP en el dlPFC (a través de TMS de 10 Hz) disminuirán significativamente la activación del circuito límbico inducida por señales de alcohol en comparación con la estimulación simulada y 2 ) este efecto atenuante será más sólido cuando la estimulación se dirija a la mPFC directamente con la estimulación de cTBS (en lugar de indirectamente a través de la estimulación de dlPFC de 10 Hz).

Objetivo 2: Reducir las ansias de alcohol autoinformadas. Usando evaluaciones autoinformadas intermitentes del deseo de beber alcohol a lo largo de las sesiones experimentales (antes, durante y en varios puntos de tiempo después del tratamiento con TMS), probaremos la hipótesis de que la estimulación similar a LTD en el mPFC (a través de cTBS) disminuir el deseo de alcohol autoinformado más de lo que lo hará la estimulación similar a LTP en el dlPFC (a través de 10Hz TMS).

Finalmente, para desarrollar una base integral y basada en evidencia para futuros ensayos clínicos, también exploraremos los efectos de estas innovadoras estrategias de tratamiento de estimulación cerebral en la neuroquímica:

Objetivo Exploratorio 3: Neuroquímica regional. A través de la espectroscopia de RM, probaremos la hipótesis de que los efectos de la TMS en los resultados de los objetivos 1 y 2 están mediados por cambios en el equilibrio neuroquímico excitatorio/inhibitorio de mPFC (es decir, cambios en las concentraciones de glutamato, glutamina y GABA).