Kortikale rTMS als Werkzeug zur Änderung der Gehirnreaktivität auf Alkoholsignale (ARC4)

Alkoholkonsumstörungen (AUDs) sind weit verbreitet, verheerend und schwer zu behandeln. Hohe Rückfallraten sind wahrscheinlich auf Faktoren zurückzuführen, die die limbischen und exekutiven Schaltkreise im Gehirn beeinflussen, einschließlich der Anfälligkeit für hervorstechende Hinweise und Verlust der kognitiven Kontrolle. Der limbische Antrieb und die exekutive Kontrolle werden durch zwei kortikal-subkortikale neuronale Schaltkreise reguliert – die limbische Schleife, die Projektionen vom medialen präfrontalen Kortex (mPFC) zum ventralen Striatum enthält, und die exekutive Kontrollschleife, die Projektionen vom dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) enthält. zum dorsalen Striatum. Optogenetische Manipulation bei Tieren hat eine kausale Beziehung zwischen der Aktivität in diesen frontal-striatalen Schaltkreisen und dem Trinkverhalten gezeigt. Folglich wäre eine innovative und potenziell fruchtbare neue Strategie bei der Behandlung von AUDs beim Menschen, durch gezielte Hirnstimulation die limbischen Schaltkreise selektiv zu dämpfen (um die Belohnungsausprägung zu verringern) und/oder die exekutiven Schaltkreise zu verstärken. Frühere Studien haben gezeigt, dass eine einzelne transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit 10 Hz über dem dlPFC zu einer Verringerung des Verlangens nach Alkohol, Nikotin und Kokain führen kann. Unser Labor hat gezeigt, dass eine einzelne Sitzung von Continuous Theta Burst (cTBS) TMS über dem mPFC auch das Verlangen sowie die Gehirnreaktion auf Drogenreize bei Kokainkonsumenten (Hanlon et al., im Review) und Alkoholkonsumenten verringern kann (siehe Signifikanz ). Das übergeordnete Ziel dieses Vorschlags besteht darin, festzustellen, welche dieser beiden TMS-Strategien – die Verstärkung der dlPFC-Aktivität oder die Hemmung der mPFC-Aktivität – wirksamer ist, um das Verlangen nach Alkohol und die Reaktion des Gehirns auf Hinweise zu verringern. Dies wird eine evidenzbasierte Grundlage für die kortikale Zielauswahl in zukünftigen klinischen TMS-Studien bieten – eine innovative Behandlungsstrategie für AUD-Patienten.

Als kürzlich von der FDA zugelassenes Medikament zur Behandlung von Depressionen besteht ein wachsendes Interesse an der Untersuchung von TMS zur Behandlung von Störungen des Drogen- und Alkoholkonsums. Durch Änderung der Stimulationsfrequenz und des Stimulationsmusters ist es möglich, eine Langzeitpotenzierung (LTP) oder Langzeitdepression (LTD) der Aktivität im stimulierten kortikalen Bereich sowie in seinen monosynaptischen Zielen zu induzieren. Bis heute konzentrierten sich fast alle veröffentlichten Berichte über die Hirnstimulation als Instrument zur Verringerung des Verlangens auf die Anwendung einer LTP-ähnlichen Stimulation (typischerweise 10 Hz) auf den dlPFC, wodurch die exekutiven Kontrollschaltkreise gestärkt wurden. Ein alternativer Ansatz besteht darin, LTD-ähnliche TMS (wie cTBS) auf den mPFC anzuwenden, wodurch die limbischen Antriebsschaltkreise (die während des Verlangens aktiviert werden) geschwächt werden. Eine Schein-TMS-kontrollierte Crossover-Studie mit 12 starken Alkoholkonsumenten in unserem Labor zeigte, dass eine Einzeldosis von mPFC cTBS das selbstberichtete Verlangen und die BOLD-Reaktion auf Alkoholreize im mPFC und Striatum (am Verlangen beteiligte limbische Regionen) verringert. Mittels MR-Spektroskopie haben wir ferner gezeigt, dass cTBS die Glutaminkonzentration im mPFC reduziert, was möglicherweise mit der Abnahme des BOLD-Signals und der funktionellen Konnektivität mit dieser Region zusammenhängt. Bevor mit großen und teuren klinischen Studien an mehreren Standorten fortgefahren wird, ist es wichtig zu bestimmen, welches kortikale Target (mPFC vs auf selbstberichtetes Verlangen (Ziel 2) – ein Hauptfaktor, der zu Rückfällen und anhaltendem starkem Trinken bei Personen mit AUDs beiträgt. In diesem Crossover-Design mit drei Besuchen erhält eine Kohorte von Personen, die keine Behandlung mit AUD suchen, bei jedem Besuch Schein-, mPFC- oder dlPFC-TMS, gefolgt von einer alkoholinduzierten BOLD-Bildgebung und MR-Spektroskopie. Wir werden feststellen, ob LTD-ähnliches mPFC-TMS wirksamer ist als LTP-ähnliches dlPFC-TMS bei:

Ziel 1: Reduzierung der durch Alkohol ausgelösten Gehirnaktivität in limbischen Schaltkreisen. Die Teilnehmer werden unserem etablierten fMRI-Alkohol-Cue-Paradigma ausgesetzt. Wir messen die prozentuale BOLD-Signaländerung innerhalb eines Netzwerks von limbischen Regionen, die typischerweise durch Alkoholsignale aktiviert werden (z. mPFC, ACC, Striatum) (Schacht et al., 2014), sowie die funktionelle Konnektivität zwischen diesen Regionen (durch psychophysiologische Interaktionen). Wir werden die Hypothesen testen, dass 1) sowohl die LTD-ähnliche Stimulation des mPFC (über cTBS) als auch die LTP-ähnliche Stimulation des dlPFC (über 10 Hz TMS) die durch Alkohol-Cue induzierte Aktivierung des limbischen Schaltkreises im Vergleich zur Scheinstimulation signifikant verringert und 2 ) ist dieser dämpfende Effekt robuster, wenn die Stimulation direkt auf die mPFC mit cTBS-Stimulation abzielt (und nicht indirekt über eine 10-Hz-dlPFC-Stimulation).

Ziel 2: Verringerung des selbstberichteten Verlangens nach Alkohol. Unter Verwendung intermittierender selbstberichteter Bewertungen des Wunsches, Alkohol während der experimentellen Sitzungen (vor, während und zu mehreren Zeitpunkten nach der TMS-Behandlung) zu trinken, werden wir die Hypothese testen, dass eine LTD-ähnliche Stimulation des mPFC (über cTBS) wird verringern das selbstberichtete Verlangen nach Alkohol stärker als die LTP-ähnliche Stimulation des dlPFC (über 10Hz TMS).

Um eine umfassende und evidenzbasierte Grundlage für zukünftige klinische Studien zu entwickeln, werden wir schließlich auch die Auswirkungen dieser innovativen Behandlungsstrategien zur Hirnstimulation auf die Neurochemie untersuchen:

Sondierungsziel 3: Regionale Neurochemie. Durch MR-Spektroskopie werden wir die Hypothese testen, dass die Wirkungen von TMS auf die Ergebnisse von Ziel 1 und 2 durch Änderungen im exzitatorischen/inhibitorischen neurochemischen Gleichgewicht von mPFC vermittelt werden (d. h. Änderungen der Glutamat-, Glutamin- und GABA-Konzentrationen).