RTMS corticale come strumento per modificare la reattività cerebrale ai segnali dell'alcol (ARC4)

I disturbi da uso di alcol (AUD) sono prevalenti, devastanti e difficili da trattare. Gli alti tassi di ricaduta sono probabilmente dovuti a fattori che influenzano i circuiti limbici ed esecutivi nel cervello, inclusa la vulnerabilità a segnali salienti e la perdita del controllo cognitivo. La pulsione limbica e il controllo esecutivo sono regolati da due circuiti neurali cortico-sottocorticali: l'anello limbico che include le proiezioni dalla corteccia prefrontale mediale (mPFC) allo striato ventrale e l'anello di controllo esecutivo che include le proiezioni dalla corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC) allo striato dorsale. La manipolazione optogenetica negli animali ha dimostrato una relazione causale tra l'attività in questi circuiti frontale-striatali e il comportamento nel bere. Di conseguenza, una nuova strategia innovativa e potenzialmente fruttuosa nel trattamento degli AUD negli esseri umani sarebbe quella di attenuare selettivamente i circuiti limbici (per ridurre la salienza della ricompensa) e/o amplificare i circuiti esecutivi, attraverso una stimolazione cerebrale mirata. Precedenti studi hanno dimostrato che una singola sessione di stimolazione magnetica transcranica (TMS) a 10 Hz rispetto al dlPFC può portare a una diminuzione del desiderio di alcol, nicotina e cocaina. Il nostro laboratorio ha dimostrato che una singola sessione di continua theta burst (cTBS) TMS sulla mPFC può anche diminuire il craving, così come la risposta cerebrale ai segnali di droga nei consumatori di cocaina (Hanlon et al, in recensione) e nei consumatori di alcol (vedi Significato ). L'obiettivo generale di questa proposta è determinare quale di queste due strategie TMS - amplificare l'attività dlPFC o inibire l'attività mPFC - sia più efficace nel ridurre il desiderio di alcol e la risposta cerebrale ai segnali. Ciò fornirà una base basata sull'evidenza per la selezione del bersaglio corticale nei futuri studi clinici sulla TMS, una strategia di trattamento innovativa per i pazienti con AUD.

In quanto recente trattamento per la depressione approvato dalla FDA, c'è un crescente interesse nello studio della TMS come trattamento per i disturbi da uso di droghe e alcol. Modificando la frequenza e il modello di stimolazione, è possibile indurre un potenziamento a lungo termine (LTP) o una depressione a lungo termine (LTD) dell'attività nell'area corticale stimolata e nei suoi bersagli monosinaptici. Ad oggi, quasi tutti i rapporti pubblicati sulla stimolazione cerebrale come strumento per ridurre il desiderio si sono concentrati sull'applicazione della stimolazione simile a LTP (tipicamente 10 Hz) al dlPFC, rafforzando così i circuiti di controllo esecutivo. Un approccio alternativo consiste nell'applicare TMS simile a LTD (come cTBS) all'mPFC, indebolendo così il circuito di guida limbico (che è impegnato durante il craving). Uno studio crossover fittizio controllato da TMS su 12 consumatori di alcolici pesanti nel nostro laboratorio ha indicato che una singola dose di mPFC cTBS riduce il desiderio auto-riferito e la risposta BOLD ai segnali di alcol nel mPFC e nello striato (regioni limbiche coinvolte nel desiderio). Utilizzando la spettroscopia MR, abbiamo ulteriormente dimostrato che cTBS ha ridotto la concentrazione di glutammina nell'mPFC, che può essere correlata alla diminuzione del segnale BOLD e alla connettività funzionale con questa regione. Prima di procedere con ampi e costosi studi clinici multisito, è importante determinare quale bersaglio corticale (mPFC vs dlPFC) avrà probabilmente un effetto maggiore sulla risposta cerebrale ai segnali dell'alcol (Obiettivo 1) e quale avrà un effetto maggiore sul craving auto-riferito (Obiettivo 2) - un fattore importante che contribuisce alla ricaduta e al consumo eccessivo prolungato tra gli individui con AUD. In questo progetto crossover a tre visite, una coorte di individui AUD non in cerca di trattamento riceverà sham, mPFC o dlPFC TMS ad ogni visita seguita da imaging BOLD indotto da alcol e spettroscopia RM. Determinare se il TMS mPFC simile a LTD è più efficace del TMS dlPFC simile a LTP in:

Obiettivo 1: Ridurre l'attività cerebrale provocata dall'alcool nei circuiti limbici. I partecipanti saranno esposti al nostro consolidato paradigma di segnale alcolico fMRI. Misureremo la variazione percentuale del segnale BOLD all'interno di una rete di regioni limbiche tipicamente attivate da segnali alcolici (ad es. mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), così come la connettività funzionale tra queste regioni (utilizzando le interazioni psicofisiologiche). Verificheremo le ipotesi che 1) sia la stimolazione di tipo LTD alla mPFC (tramite cTBS) sia la stimolazione di tipo LTP alla dlPFC (tramite TMS a 10 Hz) ridurranno significativamente l'attivazione dei circuiti limbici indotta dall'alcool rispetto alla stimolazione fittizia e 2 ) questo effetto attenuante sarà più robusto quando la stimolazione è mirata alla mPFC direttamente con stimolazione cTBS (piuttosto che indirettamente tramite stimolazione dlPFC a 10 Hz).

Obiettivo 2: Ridurre il desiderio di alcol auto-riferito. Utilizzando valutazioni auto-riportate intermittenti del desiderio di bere alcol durante le sessioni sperimentali (prima, durante e in diversi momenti dopo il trattamento TMS), testeremo l'ipotesi che la stimolazione simile a LTD alla mPFC (tramite cTBS) diminuire il desiderio di alcol auto-riferito più della stimolazione simile a LTP al dlPFC (tramite TMS a 10 Hz).

Infine, per sviluppare una base completa e basata sull'evidenza per futuri studi clinici, esploreremo anche gli effetti di queste innovative strategie di trattamento della stimolazione cerebrale sulla neurochimica:

Obiettivo esplorativo 3: Neurochimica regionale. Attraverso la spettroscopia RM, testeremo l'ipotesi che gli effetti della TMS sugli esiti degli obiettivi 1 e 2 siano mediati da cambiamenti nell'equilibrio neurochimico eccitatorio/inibitorio della mPFC (cioè, cambiamenti nelle concentrazioni di glutammato, glutammina, GABA).