EMTr cortical como uma ferramenta para alterar a reatividade cerebral aos sinais de álcool (ARC4)

Os Transtornos por Uso de Álcool (AUDs) são prevalentes, devastadores e difíceis de tratar. As altas taxas de recaída provavelmente se devem a fatores que afetam os circuitos límbicos e executivos no cérebro, incluindo vulnerabilidade a sinais importantes e perda de controle cognitivo. O impulso límbico e o controle executivo são regulados por dois circuitos neurais corticais-subcorticais - o circuito límbico que inclui projeções do córtex pré-frontal medial (mPFC) para o estriado ventral, e o circuito de controle executivo que inclui projeções do córtex pré-frontal dorsolateral (dlPFC) ao estriado dorsal. A manipulação optogenética em animais demonstrou uma relação causal entre a atividade nesses circuitos frontais-estriatais e o comportamento de beber. Consequentemente, uma nova estratégia inovadora e potencialmente frutífera no tratamento de AUDs em humanos seria atenuar seletivamente os circuitos límbicos (para reduzir a saliência da recompensa) e/ou amplificar os circuitos executivos, por meio de estimulação cerebral direcionada. Estudos anteriores demonstraram que uma única sessão de estimulação magnética transcraniana (TMS) de 10 Hz sobre o dlPFC pode levar a uma diminuição do desejo por álcool, nicotina e cocaína. Nosso laboratório demonstrou que uma única sessão de TMS contínua theta burst (cTBS) sobre o mPFC também pode diminuir o desejo, bem como a resposta cerebral a estímulos de drogas em usuários de cocaína (Hanlon et al, em revisão) e usuários de álcool (consulte Significado ). O objetivo geral desta proposta é determinar qual dessas duas estratégias de TMS - amplificar a atividade do dlPFC ou inibir a atividade do mPFC - é mais eficaz na diminuição do desejo pelo álcool e na resposta cerebral aos estímulos. Isso fornecerá uma base baseada em evidências para a seleção de alvos corticais em futuros ensaios clínicos de TMS - uma estratégia de tratamento inovadora para pacientes com AUD.

Como um tratamento recente aprovado pela FDA para depressão, há um interesse crescente em investigar a TMS como um tratamento para transtornos por uso de drogas e álcool. Ao alterar a frequência e o padrão de estimulação, é possível induzir uma potencialização de longo prazo (LTP) ou depressão de longo prazo (LTD) da atividade na área cortical estimulada, bem como em seus alvos monossinápticos. Até o momento, quase todos os relatórios publicados de estimulação cerebral como uma ferramenta para diminuir o desejo se concentraram na aplicação de estimulação semelhante à LTP (normalmente 10 Hz) ao dlPFC, fortalecendo assim os circuitos de controle executivo. Uma abordagem alternativa é aplicar TMS do tipo LTD (como cTBS) ao mPFC, enfraquecendo assim o circuito de acionamento límbico (que é ativado durante o desejo). Um estudo cruzado simulado controlado por TMS de 12 usuários pesados ​​de álcool em nosso laboratório indicou que uma única dose de mPFC cTBS diminui o desejo auto-relatado e a resposta BOLD aos sinais de álcool no mPFC e estriado (regiões límbicas envolvidas no desejo). Usando espectroscopia de RM, demonstramos ainda que o cTBS reduziu a concentração de glutamina no mPFC, o que pode estar relacionado à diminuição do sinal BOLD e conectividade funcional com esta região. Antes de prosseguir com grandes e caros ensaios clínicos multilocais, é importante determinar qual alvo cortical (mPFC vs dlPFC) provavelmente terá um efeito maior na resposta cerebral aos estímulos do álcool (objetivo 1) e qual terá um efeito maior sobre o desejo auto-relatado (objetivo 2) - um fator importante que contribui para a recaída e o consumo excessivo de álcool entre indivíduos com AUDs. Neste projeto cruzado de três visitas, uma coorte de indivíduos com AUD que não procuram tratamento receberá TMS simulado, mPFC ou dlPFC em cada visita, seguido por imagens BOLD induzidas por álcool e espectroscopia de RM. Determinaremos se o mPFC TMS do tipo LTD é mais eficaz do que o dlPFC TMS do tipo LTP em:

Objetivo 1: Reduzir a atividade cerebral provocada pelo álcool nos circuitos límbicos. Os participantes serão expostos ao nosso bem estabelecido paradigma fMRI de álcool. Mediremos a porcentagem de mudança do sinal BOLD dentro de uma rede de regiões límbicas tipicamente ativadas por sinais de álcool (por exemplo, mPFC, ACC, striatum) (Schacht et al., 2014), bem como conectividade funcional entre essas regiões (usando interações psicofisiológicas). Testaremos as hipóteses de que 1) a estimulação do tipo LTD para o mPFC (via cTBS) e a estimulação do tipo LTP para o dlPFC (via TMS de 10 Hz) diminuirão significativamente a ativação induzida por álcool do circuito límbico em comparação com a estimulação simulada e 2 ) esse efeito atenuante será mais robusto quando a estimulação for direcionada para o mPFC diretamente com estimulação cTBS (em vez de indiretamente por meio de estimulação dlPFC de 10 Hz).

Objetivo 2: Reduzir o desejo auto-relatado de álcool. Usando avaliações autorrelatadas intermitentes do desejo de beber álcool ao longo das sessões experimentais (antes, durante e em vários pontos de tempo após o tratamento com TMS), testaremos a hipótese de que a estimulação do tipo LTD para o mPFC (via cTBS) irá diminuir o desejo de álcool auto-relatado mais do que a estimulação do tipo LTP para o dlPFC (via 10Hz TMS).

Finalmente, para desenvolver uma base abrangente e baseada em evidências para futuros ensaios clínicos, também exploraremos os efeitos dessas estratégias inovadoras de tratamento de estimulação cerebral na neuroquímica:

Objetivo Exploratório 3: Neuroquímica regional. Por meio da espectroscopia de RM, testaremos a hipótese de que os efeitos do TMS nos resultados dos objetivos 1 e 2 são mediados por alterações no equilíbrio neuroquímico excitatório/inibitório do mPFC (ou seja, alterações nas concentrações de glutamato, glutamina e GABA).