PAH の最適な治療法に運動トレーニングを追加する効果

肺動脈高血圧症 (PAH) は、肺血管抵抗 (PVR) の増加と安静時の肺動脈圧 (PAP) の上昇を特徴とし、運動時に著しく上昇します。 従来、運動制限は、右心室 (RV) 機能の障害と、心臓が運動に反応して 1 回拍出量 (SV) を増加させることができないことに起因していました。 疾患標的療法は、PVR を減らして後負荷を減らすことで SV を改善しますが、併用療法はこの点で優れています。 医学療法の進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は治療を受けても症状が残ります。 2014 年の英国 PAH 国家監査では、単剤療法の 2 年間の失敗率が 65% であることを示しています。 この運動耐性の改善の欠如は、貧弱なSV以外の追加のメカニズムが運動制限の原因であることを示唆しています. したがって、PAH の罹患率と死亡率を改善するための新しい治療戦略が必要です。

過去 10 年間で、PAH の運動トレーニングが運動能力と生活の質 (QOL) を向上させることが実証されています。 運動トレーニングは、大部分の薬物療法よりも運動能力と QOL を大幅に改善し、安全性と健康経済性を保証することが示されています。 現在、英国および他の多くのヨーロッパ諸国では​​、運動療法は標準治療の一部ではありません。 その広範な実装への障壁となる未回答の質問がいくつかあります。これらは、次の 3 つの主要なドメインに分類されます。

A. 薬物療法との関係

PAH ケアの標準は併用療法に向かっています。 運動療法の効果を評価した以前の研究では、患者の半数以上が単剤療法を受けていました。 最適な PAH 療法に加えて運動トレーニングの効果を排他的に評価した研究はありません。

B. ヘルスケア環境

PAH の効果的な治療法としての運動トレーニングを裏付ける最も強力なエビデンスは、ドイツの 1 つのセンターから得られたものです。 これらの施設は、英国を含む他の多くの国には存在しません。 これらの結果が、この堅牢なリハビリテーション インフラストラクチャを使用して複製できるかどうかは不明です。 集中力の低い既存の外来リハビリテーション プログラムを利用している他のセンターからのデータは、あまり確実な利益を示していません。

C. 機構情報

PAH における運動トレーニングの有益な効果を説明するデータは限られています。 PAHには、運動反応を損なう可能性のある多くの病態生理学的および病理生物学的プロセスがあります。 これらの要因は、運動トレーニングの効果に関して研究されていません。 PAH 固有のトレーニング プログラムを最適に処方するためには、運動能力の向上の根底にあるメカニズムを完全に理解することが不可欠です。これにより、運動の内容、期間、強度が決まります。 以下に示す要因の一部またはすべてに影響を与える可能性があります。

1. 末梢筋の構造的および機能的変化

   特発性PAH（IPAH）では、末梢骨格筋の毛細血管形成の減少、酸化酵素能力、I型からII型繊維へのシフト、有酸素能力と比較して無酸素能力の可能性が高く、ミトコンドリアの機能と数が減少しています。 重要なことに、これらの変化は運動能力と相関し、肺血行動態の重症度とは無関係であり、低心拍出量の萎縮作用以外のメカニズムを示唆しています。

2. 自律神経失調症

   より高い安静時心拍数 (HR)、心拍数回復 (HRR) の低下、HR 変動 (HRV) の低下、および圧受容器感度 (BRS) の変化の証拠は、PAH の自律神経機能障害をサポートします。 これらの調査結果は、血行動態の重症度とは無関係ですが、最大酸素摂取量 (VO2) と相関しています。

3. 呼吸筋力

   IPAH では、血行動態の重症度とは関係なく、吸気および呼気の筋力が低下し、換気能力が低下します。 特定の呼吸筋トレーニングは、運動トレーニング プログラムの重要な要素であることが示されています。

4. 直接心筋効果

   動物モデルでは、運動トレーニングは RV 肥大と肺動脈リモデリングを減少させ、肺血管系と心筋への直接的な影響を示唆しています。 治療中のPHが安定している患者の運動トレーニングは、心係数を改善し、mPAPを減少させました。 安定したモノクロタリン誘発性PAHのラットでは、運動訓練を受けたラットは、心筋細胞の毛細血管密度が増加し、座りがちなマッチした対照と比較して運動持久力が改善されました。

5. マイクロ RNA (miR)

   全身の血管新生障害は、血行動態の重症度とは無関係に、骨格筋の微小循環の希薄化と運動不耐症に寄与します。 PAH を有するヒトの骨格筋における血管新生促進 miR-126 の発現の減少は、毛細血管密度およびピーク VO2 と相関し、健康な対照と比較して大幅に減少します。 PAHラットモデルでは、miR126のダウンレギュレーションが毛細血管密度を低下させ、これは運動能力と相関しています。 健康において、miR-20a などの miR の発現の変化は、運動トレーニング後の VO2 の変化と相関しています。

6. サイトカイン

炎症性サイトカインは、タンパク質分解に寄与し、骨格筋機能に関与する収縮性タンパク質に損傷を与える可能性があります。 インターロイキン (IL)-6、IL-8、IP-10、モノカイン誘導インターフェロン-γ (MIG) などのサイトカインは、IPAH 患者の血清で上昇しています。 慢性血栓塞栓性肺高血圧症 (CTEPH) では、IP-10 は心係数および 6mwd と負の相関があります。 左心室不全では、TNF-α などのサイトカインが運動トレーニングによって減少し、運動能力の向上と相関します。

現在、英国には PAH に特化した運動リハビリテーション プログラムは存在しません。 ドイツで使用された成功したプロトコルを反映したプログラムに参加する患者の意欲の調査が、肺高血圧症のスコットランド国立センターで実施されました。 Grunig らの選択基準に一致した 224 人の PAH 患者に連絡を取った。 43% (97/224) が調査に回答し、61.9% (60/97) がリハビリテーション プログラムのすべての要素に関心を持っていました。 さらに 11.3% (11/97) は、外来リハビリテーションのみに関心がありました。 そのようなプログラムは、その需要を考えると、PAH 人口にとって有益である可能性が高いです。

目的

1. 英国の環境でPAHの最適な治療に加えて運動トレーニングを実施すると、運動能力とQOLが向上することを実証します。

2. 運動制限のメカニズムと、トレーニングによって改善する要因を特定し、以下を評価します。

   私。心機能 ｉｉ． 末梢筋の構造と機能 ｉｉｉ． 自律神経機能 iv． 呼吸筋力 v. 炎症性サイトカインと miRNA

当初の仮説

1. 安定した PAH の患者における監督下の運動トレーニングは、運動能力、生活の質、および右室駆出率を改善します。 この変化は、右心室機能の改善、骨格筋および呼吸筋の強度と機能の強化を通じて発生し、自律神経反応の改善に関連しています。
2. 運動トレーニングは、骨格筋の構造と機能の制御メカニズムに影響を与えます。 改善は、炎症性サイトカイン プロファイルの変化と、血管新生、筋形成、および炎症に関連する miR の発現によるものです。