Effekten av att lägga träningsträning till optimal terapi vid PAH

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) kännetecknas av ökat pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) och förhöjt pulmonellt artärtryck (PAP) i vila, som stiger markant vid träning. Traditionellt hade träningsbegränsningar tillskrivits nedsatt högerkammarfunktion (RV) och en oförmåga hos hjärtat att öka slagvolymen (SV) som svar på träning. Sjukdomsinriktad terapi förbättrar SV genom att minska PVR och därför efterbelastning, med kombinationsterapi är överlägsen i detta avseende. Trots framsteg inom medicinsk terapi förblir de flesta patienter symtomatiska under behandlingen. Den nationella granskningen av UK PAH 2014 visar en 65 % misslyckandefrekvens av monoterapi efter 2 år. Denna brist på förbättring av träningstolerans tyder på att ytterligare mekanismer andra än dålig SV är ansvariga för träningsbegränsning. Det finns följaktligen ett behov av nya behandlingsstrategier för att förbättra sjuklighet och dödlighet i PAH.

Under det senaste decenniet har det visat sig att träning i PAH kan förbättra träningskapaciteten och livskvaliteten (QOL). Träningsträning har visat sig resultera i mer betydande förbättringar av träningskapacitet och livskvalitet än de flesta farmakologiska behandlingar, med betryggande säkerhets- och hälsoekonomi. För närvarande är träningsterapi inte en del av standardvården i Storbritannien och många andra europeiska länder. Det finns flera obesvarade frågor som utgör ett hinder för dess utbredda genomförande; dessa faller in i tre huvuddomäner:

A. Förhållande till läkemedelsbehandling

Standarden på PAH-vård går mot kombinationsterapi. I de tidigare studierna som bedömt effekten av träningsterapi har över hälften av patienterna varit på monoterapi. Ingen studie har uteslutande bedömt effekten av träning utöver optimal PAH-behandling.

B. Vårdmiljö

Det starkaste stödjande beviset för träning som en effektiv terapi vid PAH kommer från ett enda centrum i Tyskland, där det finns sedan länge etablerade, dedikerade sjukhus för hjärt- och lungrehabilitering. Dessa anläggningar finns inte i många andra länder inklusive Storbritannien. Det är oklart om dessa resultat kan replikeras utan denna robusta rehabiliteringsinfrastruktur. Data från andra centra som använder befintliga, mindre intensiva polikliniska rehabiliteringsprogram visar mindre säkra fördelar

C. Mekanistisk information

Begränsade data finns för att förklara de fördelaktiga effekterna av träning i PAH. Det finns ett antal patofysiologiska och patobiologiska processer i PAH som kan försämra träningssvaret. Dessa faktorer har inte studerats i relation till effekten av träning. För att på bästa sätt kunna förskriva ett PAH-specifikt träningsprogram är det väsentligt att de underliggande mekanismerna för förbättrad träningskapacitet förstås fullt ut; detta kommer att diktera träningens innehåll, varaktighet och intensitet. Det är troligt att det påverkar några eller alla faktorerna nedan:

1. Perifera muskelstrukturella och funktionella förändringar

   Vid idiopatisk PAH (IPAH) finns en minskning av perifer skelettmuskelkapillarisering, oxidativ enzymkapacitet, förskjutning av typ I till II fibrer, en högre potential för anaerob kapacitet jämfört med aerob kapacitet och minskad funktion och antal mitokondrier. Viktigt är att dessa förändringar korrelerar med träningskapacitet och är oberoende av svårighetsgraden av pulmonell hemodynamik, vilket tyder på en annan mekanism än den atrofierande effekten av lågt hjärtminutvolym.

2. Autonom dysfunktion

   En högre vilopuls (HR), reducerad hjärtfrekvensåterhämtning (HRR), reducerad HR-variabilitet (HRV) och tecken på förändrad baroreceptorkänslighet (BRS) stödjer autonom dysfunktion vid PAH. Dessa fynd är oberoende av hemodynamisk svårighetsgrad men korrelerar med maximalt syreupptag (VO2)

3. Andningsmuskelstyrka

   Inspiratorisk och expiratorisk muskelstyrka reduceras i IPAH, oberoende av hemodynamisk svårighetsgrad, vilket leder till minskad andningskapacitet. Specifik andningsmuskelträning har visat sig vara en viktig komponent i träningsprogram.

4. Direkt myokardeffekt

   I djurmodeller minskar träningsträning RV-hypertrofi och lungartärremodellering, vilket tyder på en direkt effekt på lungkärlen och myokardiet. Träningsträning hos patienter med stabil PH på behandling förbättrade hjärtindex och minskade mPAP. Hos råttor med stabil monokrotalininducerad PAH hade träningstränade råttor ökad kapillärdensitet i kardiomyocyter och förbättrad träningsuthållighet jämfört med stillasittande matchade kontroller.

5. Mikro-RNA (miR)

   Systemiska angiogena defekter bidrar till sällsynt skelettmuskelmikrocirkulation och träningsintolerans, oberoende av hemodynamisk svårighetsgrad. Minskning av uttrycket av pro-angiogen miR-126 i skelettmuskeln hos människor med PAH korrelerar med kapillärdensitet och topp VO2 och är signifikant reducerad jämfört med friska kontroller. I en PAH-råttmodell minskar miR126 nedreglering kapillärdensiteten och detta korrelerar med träningskapaciteten. När det gäller hälsa korrelerar förändringar i uttryck av miRs som miR-20a med förändringar i VO2 efter träning.

6. Cytokiner

Inflammatoriska cytokiner kan bidra till proteolys och skada kontraktila proteiner involverade i skelettmuskelfunktionen. Cytokiner såsom interleukin (IL)-6, IL-8, IP-10 och monokininducerad interferon-y (MIG) är förhöjda i serumet hos IPAH-patienter. Vid kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (CTEPH) korrelerar IP-10 negativt med hjärtindex och 6mwd. Vid vänsterkammarsvikt minskar cytokiner som TNF-alfa vid träning och korrelerar med förbättrad träningskapacitet.

För närvarande finns inget PAH-specifikt träningsrehabiliteringsprogram i Storbritannien. En undersökning av patientens vilja att delta i ett program som speglar det framgångsrika protokoll som används i Tyskland genomfördes vid Scottish National Center for Pulmonary Hypertension. 224 patienter med PAH som matchade inklusionskriterierna för Grunig et al kontaktades. 43 % (97/224) svarade på enkäten, 61,9 % (60/97) var intresserade av alla delar av rehabiliteringsprogrammet. Ytterligare 11,3 % (11/97) var endast intresserade av öppenvårdsrehabilitering. Det är mycket troligt att ett sådant program skulle vara till nytta för PAH-befolkningen med tanke på efterfrågan på det.

Mål

1. Demonstrera att träning kan förbättra träningskapaciteten och QOL när den genomförs utöver optimal terapi vid PAH i en brittisk miljö.

2. Bestäm mekanismerna för träningsbegränsning och de faktorer som förbättras med träning, utvärdera:

   i. Hjärtfunktion ii. Perifer muskelstruktur och funktion iii. Autonom funktion iv. Andningsmuskelstyrka v. Inflammatoriska cytokiner och miRNA

Ursprunglig hypotes

1. Övervakad träningsträning hos patienter med stabil PAH förbättrar träningskapacitet, livskvalitet och högerkammars ejektionsfraktion. Denna förändring sker genom förbättrad RV-funktion, förbättrad styrka och funktion av skelett- och andningsmuskler och är förknippad med förbättringar i autonom respons.
2. Träning påverkar kontrollmekanismerna för skelettmuskelns struktur och funktion. Förbättringar beror på förändringar i den inflammatoriska cytokinprofilen och i uttryck av miR associerade med angiogenes, myogenes och inflammation.