El efecto de agregar entrenamiento con ejercicios a la terapia óptima en PAH

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por un aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR) y una elevación de la presión de la arteria pulmonar (PAP) en reposo, que aumenta notablemente con el ejercicio. Tradicionalmente, la limitación del ejercicio se ha atribuido al deterioro de la función del ventrículo derecho (RV) y a la incapacidad del corazón para aumentar el volumen sistólico (SV) en respuesta al ejercicio. La terapia dirigida a la enfermedad mejora la SV al reducir la RVP y, por lo tanto, la poscarga, y la terapia combinada es superior en este sentido. A pesar de los avances en la terapia médica, la mayoría de los pacientes permanecen sintomáticos durante el tratamiento. La auditoría nacional de HAP del Reino Unido de 2014 demuestra una tasa de fracaso del 65 % con la monoterapia a los 2 años. Esta falta de mejora en la tolerancia al ejercicio sugiere que otros mecanismos, además de la SV deficiente, son responsables de la limitación del ejercicio. En consecuencia, existe la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento para mejorar la morbilidad y la mortalidad en la HAP.

Durante la última década, se ha demostrado que el entrenamiento físico en PAH puede mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida (QOL). Se ha demostrado que el entrenamiento físico da como resultado mejoras más significativas en la capacidad de ejercicio y la CdV que la mayoría de las terapias farmacológicas, con seguridad y economía de la salud tranquilizadoras. Actualmente, la terapia de ejercicio no forma parte de la atención estándar en el Reino Unido y muchos otros países europeos. Hay varias preguntas sin respuesta que representan una barrera para su implementación generalizada; estos se dividen en tres dominios principales:

A. Relación con la farmacoterapia

El estándar de atención de la PAH se está moviendo hacia la terapia de combinación. En los estudios previos que evaluaron el efecto de la terapia con ejercicios, más de la mitad de los pacientes recibieron monoterapia. Ningún estudio ha evaluado exclusivamente el efecto del entrenamiento físico además de la terapia óptima para la PAH.

B. Entorno de atención de la salud

La evidencia de apoyo más fuerte para el entrenamiento físico como una terapia efectiva en la PAH se origina en un solo centro en Alemania, donde existen hospitales dedicados a la rehabilitación cardiopulmonar establecidos desde hace mucho tiempo. Estas instalaciones no existen en muchos otros países, incluido el Reino Unido. No está claro si estos resultados se pueden replicar fuera de esta sólida infraestructura de rehabilitación. Los datos de otros centros que utilizan programas de rehabilitación ambulatorios menos intensivos existentes muestran beneficios menos seguros

C. Información mecanicista

Existen datos limitados para explicar los efectos beneficiosos del entrenamiento físico en la PAH. Hay una serie de procesos fisiopatológicos y patobiológicos en la PAH que pueden afectar la respuesta al ejercicio. Estos factores no se han estudiado en relación con el efecto del entrenamiento físico. Para prescribir mejor un programa de entrenamiento específico para la HAP, es esencial que se comprendan completamente los mecanismos subyacentes de la mejora de la capacidad de ejercicio; esto dictará el contenido, la duración y la intensidad del ejercicio. Es probable que afecte algunos o todos los factores enumerados a continuación:

1. Cambios estructurales y funcionales de los músculos periféricos

   En la HAP idiopática (HAPI), hay una reducción de la capilarización del músculo esquelético periférico, la capacidad de las enzimas oxidativas, el cambio de fibras de tipo I a II, un mayor potencial para la capacidad anaeróbica en comparación con la capacidad aeróbica y una reducción de la función y el número de mitocondrias. Es importante destacar que estos cambios se correlacionan con la capacidad de ejercicio y son independientes de la gravedad de la hemodinámica pulmonar, lo que sugiere un mecanismo diferente al efecto atrofiador del bajo gasto cardíaco.

2. disfunción autonómica

   Una frecuencia cardíaca en reposo (FC) más alta, una recuperación de la frecuencia cardíaca (HRR) reducida, una variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) reducida y pruebas de sensibilidad alterada de los barorreceptores (BRS) respaldan la disfunción autonómica en la PAH. Estos hallazgos son independientes de la gravedad hemodinámica pero se correlacionan con el consumo máximo de oxígeno (VO2)

3. Fuerza de los músculos respiratorios

   La fuerza de los músculos inspiratorios y espiratorios se reduce en la HAPI, independientemente de la gravedad hemodinámica, lo que conduce a una capacidad ventilatoria reducida. Se ha demostrado que el entrenamiento específico de los músculos respiratorios es un componente importante en los programas de entrenamiento físico.

4. Efecto miocárdico directo

   En modelos animales, el entrenamiento físico reduce la hipertrofia del VD y la remodelación de la arteria pulmonar, lo que sugiere un efecto directo sobre la vasculatura pulmonar y el miocardio. El entrenamiento físico en pacientes con HP estable en tratamiento mejoró el índice cardíaco y redujo la PAPm. En ratas con PAH estable inducida por monocrotalina, las ratas entrenadas para el ejercicio aumentaron la densidad capilar en los cardiomiocitos y mejoraron la resistencia al ejercicio en comparación con los controles sedentarios.

5. Micro-ARN (miR)

   Los defectos angiogénicos sistémicos contribuyen a la rarefacción de la microcirculación del músculo esquelético ya la intolerancia al ejercicio, independientemente de la gravedad hemodinámica. La reducción en la expresión de miR-126 proangiogénico en el músculo esquelético de humanos con PAH se correlaciona con la densidad capilar y el VO2 máximo y se reduce significativamente en comparación con los controles sanos. En un modelo de rata PAH, la regulación negativa de miR126 reduce la densidad capilar y esto se correlaciona con la capacidad de ejercicio. En la salud, el cambio en la expresión de miR como miR-20a se correlaciona con los cambios en el VO2 después del entrenamiento físico.

6. citoquinas

Las citoquinas inflamatorias pueden contribuir a la proteólisis y dañar las proteínas contráctiles involucradas en la función del músculo esquelético. Las citocinas como la interleucina (IL)-6, IL-8, IP-10 y el interferón-γ inducido por monocinas (MIG) están elevados en el suero de pacientes con HAPI. En la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC), IP-10 se correlaciona negativamente con el índice cardíaco y 6mwd. En la insuficiencia ventricular izquierda, las citocinas como el TNF-alfa se reducen con el entrenamiento físico y se correlacionan con una mejor capacidad de ejercicio.

Actualmente no existe ningún programa de rehabilitación de ejercicios específico para la HAP en el Reino Unido. En el Centro Nacional Escocés de Hipertensión Pulmonar se realizó una encuesta sobre la disposición de los pacientes a participar en un programa que refleja el exitoso protocolo utilizado en Alemania. Se contactó con 224 pacientes con HAP que cumplían los criterios de inclusión de Grunig et al. El 43% (97/224) respondió a la encuesta, el 61,9% (60/97) estaban interesados ​​en todos los componentes del programa de rehabilitación. Otro 11,3% (11/97) estaba interesado únicamente en la rehabilitación ambulatoria. Es muy probable que un programa de este tipo beneficie a la población con HAP dada la demanda del mismo.

Objetivos

1. Demostrar que el entrenamiento con ejercicios puede mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida cuando se realiza además de una terapia óptima en PAH en un entorno del Reino Unido.

2. Determinar los mecanismos de limitación del ejercicio y los factores que mejoran con el entrenamiento, valorando:

   i. Función cardíaca ii. Estructura y función de los músculos periféricos iii. Función autónoma iv. Fuerza de los músculos respiratorios v. Citoquinas inflamatorias y miARN

Hipótesis original

1. El entrenamiento físico supervisado en pacientes con PAH estable mejora la capacidad de ejercicio, la calidad de vida y la fracción de eyección del ventrículo derecho. Este cambio ocurre a través de una mejor función del VD, una mayor fuerza y ​​función de los músculos esqueléticos y respiratorios y está asociado con mejoras en la respuesta autonómica.
2. El entrenamiento físico afecta los mecanismos de control de la estructura y función del músculo esquelético. Las mejoras se deben a cambios en el perfil de citocinas inflamatorias y en la expresión de miR asociados con la angiogénesis, la miogénesis y la inflamación.